Bioassays sind an jeder Phase der Arzneimittelentwicklung beteiligt, angefangen bei der Zielidentifizierung bis hin zur Entdeckung der Leitverbindung. Bioassays liefern wertvolle Informationen, die die therapeutische Wirksamkeit eines untersuchten Arzneimittels aufzeigen.

Die bei Bioassays generierten Daten spielen auch eine wichtige Rolle bei der Arzneimittelentwicklung und der Qualitätskontrolle fertiger biologischer Produkte. Richtig konzipierte Bioassays helfen bei der Beurteilung der biologischen Wirkung, Aktivität, des Signaltransduktionsprozesses und der Rezeptorbindungsfähigkeit eines Arzneimittels oder Biologikums an einem biologischen Ziel (Proteinen) im Vergleich zu einer Referenz oder einem Standard in einem geeigneten biologischen System.

Die an der Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln beteiligten Pharma- und Biotechnologieunternehmen stehen ständig vor der Herausforderung, biologisch relevante Tests zur Analyse mehrerer potenzieller Mechanismen zu entwickeln.

Der Prozess umfasst die Verwendung von qualitätskritischen Reagenzien, die Verwendung spezifischer Zelllinien sowie gereinigter Testarzneimittel und Referenzarzneimittelprodukte, was manchmal zu einer Einschränkung führen kann. Die meisten dieser Aktivitäten benötigen ausreichend Zeit, was für Biopharma-Hersteller zu einem limitierenden Faktor werden kann.

Es lohnt sich, Aktivitäten auszulagern renommierte CRO-Dienstleister um Zeit bei den Entwicklungsbemühungen zu sparen und auch eine unvoreingenommene Meinung über die funktionellen Aktivitäten des Arzneimittels zu erhalten.

Die Veeda Group verfügt über qualifizierte und erfahrene Wissenschaftler, die Bioassays für Unternehmen entwerfen, entwickeln, durchführen und validieren und erstklassige Bioassay-Dienstleistungen anbieten (in vitro und in vivo), die aussagekräftige Daten generieren, um Pharma- und Biotechunternehmen auf ihrem Weg zur Arzneimittelentdeckung und -entwicklung zu unterstützen.

Zu den Erfahrungen der Veeda Group in der Entwicklung und Durchführung von Bioassays gehören:

• Plaque-Reduktions-Neutralisationstest (PRNT-Assay)
• In-vitro- Hautsensibilisierungstest zur Aktivierung menschlicher Zelllinien (h-CLAT-Assay)
• Nab-Test
• Assay-Entwicklung (Pharmakodynamik, Pharmakokinetik, Immunogenität und Biomarker-Bewertung)
• In Vivo Bioassays für Arzneimittelmoleküle wie Luteinisierendes Hormon, Epoetin, HCG, rekombinantes FSH, β-HCG und Insulin.
• ADCC-Assay für Biosimilars und verschiedene andere Assays wie Ex-vivo Assay, zellbasierter Assay, Rezeptorbindungsassay, Zytokinfreisetzungsassay und ADA-Assay.

Die Veeda Group bietet mit ihren zahlreichen Technologieplattformen integrierte Entdeckungs-, Entwicklungs- und Regulierungsdienste:

• Explorative toxikologische Studien
• Studien zur regulatorischen Toxikologie
• In vitro Biotests
• Ex-vivo Biotests

Die Gruppe verfügt außerdem über die Erfahrung im Umgang mit einer Vielzahl von Biotherapeutika wie therapeutischen monoklonalen Antikörpern, Insulin und Insulinanaloga, Zytokinen, Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht, Biosimilars, Hormone und Biomarker.

Die Veeda-Gruppe hat gezeigt, dass sie in der Lage ist, rekombinante Proteine ​​wie nicht-glykosylierte Proteine ​​und Glykoproteine ​​zu entwickeln, die aus bakteriellen oder Säugetier-Wirts-Expressionssystemen stammen.

Bioassays in der präklinischen Arzneimittelentwicklung

Biologische Tests oder Bioassays sind wesentliche Werkzeuge in präklinische Arzneimittelentwicklung. Präklinische Bioassays können sein in vivo, ex vivo und in vitro.

In vivo Bioassays ermöglichen eine realistischere und prädiktivere Messung der funktionellen Auswirkungen von Tests mit Referenzarzneimitteln oder Standardmaterial definierter Wirksamkeit, zusammen mit der Anwendung statistischer Tools, studienspezifischer Labortechniken und der Einhaltung des gut konzipierten Studienprotokolls.

Diese Tests erfassen die Komplexität der Zielbindung, des Metabolismus und der Pharmakokinetik neuartiger Arzneimittel besser als in vitro Bioassays.

Die am häufigsten verwendeten Versuchssäugetiere in-vivo Wirksamkeitstests sind Mäuse und Ratten. Gelegentlich können je nach Empfindlichkeit und Eignung der Tests auch andere Arten verwendet werden.

Entwicklung und Validierung von Bioassays

Bioassays werden als Screening-Methode verwendet, um die Signale zu identifizieren, die auf die gewünschte biologische Aktivität einer Reihe von Verbindungen hinweisen. Im Allgemeinen können durch einen Bioassay zwei verschiedene Arten von Signalen erzeugt werden: eine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung und eine sigmoidale (S-förmige) Dosis-Wirkungs-Beziehung.

Da eine Lösung nicht für alle Bioassays geeignet ist, ist es sinnvoll, die Daten auszuwerten und zu analysieren, um einen präzisen Ansatz für die Durchführung jedes Bioassays zu entwickeln.

Die Lebenszyklusphasen eines Bioassays sind unterteilt in:

Stufe 1: Methodendesign, -entwicklung und -optimierung

Stufe 2: Qualifizierung der Verfahrensleistung

Stufe 3: Überprüfung der Verfahrensleistung (für den Zweck geeignet)

Die Entwicklung eines Bioassays, der die gesetzlichen Anforderungen erfüllt und die Registrierung eines Arzneimittels ermöglicht, ist ein sehr komplexer Prozess.

Die Entwicklung eines Bioassays umfasst viele Strategien und taktische Designs wie die Auswahl des richtigen in vivo Plattform, richtiges Methoden- oder Plattendesign, Datenanalyse, System-/Proben-Nachhaltigkeitsstrategie, Methodenimplementierung, Methodenleistung und Überwachung.

Für die Entwicklung und Validierung von Bioassays müssen mehrere Schritte befolgt werden, wie z. B. Auswahl von Dosis-Wirkungs- und Kurvenanpassung, Entwicklung einer Referenz, Berechnung der Wirksamkeit, Bioassay-Charakterisierung, Entwurf eines Bioassay-Rechners, Standardisierung und Automatisierung von Bioassays und schließlich , Auswertung.

Sowohl die Methodenentwicklung als auch die Validierung von Bioassays umfassen drei grundlegende Bereiche:

1. Validierung vor der Studie (Identifizierungs- und Designphase).
2. Validierung im Studium (Entwicklungs- und Produktionsphase).
3. Kreuzvalidierung oder Methodentransfervalidierung

Während der Methodenentwicklung werden Testbedingungen und -verfahren ausgewählt, die die Auswirkungen potenzieller Ungültigkeitsquellen minimieren. Kommen wir zur statistischen Validierung für eine in vivo Es umfasst vier Hauptkomponenten:

1. Angemessenes Studiendesign und Datenanalysemethode
2. Richtige Randomisierung der Tiere
3. Angemessene statistische Aussagekraft und Stichprobengröße
4. Ausreichende Reproduzierbarkeit über alle Testläufe hinweg.

Parallelgruppendesign, randomisierte Blockdesign, Design mit wiederholten Messungen und Crossover-Design sind die grundlegenden Arten experimenteller Designs, die in verwendet werden in vivo Assay.

Im Folgenden sind die Schlüsselfaktoren aufgeführt, die beim Entwerfen eines berücksichtigt werden sollten in vivo Test:

• Alle (pharmakologisch) bedeutsamen biologischen Wirkungen sollten statistisch signifikant sein.
• Liegen keine biologisch relevanten Tests vor, kann eine Reihe plausibler Auswirkungen in Betracht gezogen werden.
• Die wichtigsten Endpunkte sollten vor Beginn des Tests genau definiert sein.
• Die Tiere sollten in geeigneter Weise nach dem Zufallsprinzip den Behandlungsgruppen zugeordnet werden.
• Die Dosierung sollte entsprechend gewählt werden. Die Auswahl der Dosis und der Kurvenanpassung gehört zu den kritischsten Aspekten der Bioassay-Entwicklung. Die Dosis wird abhängig von der Art des Modells bestimmt, das im Signal zur Anpassung an die Daten verwendet wird. Bei sigmoidalen Designs passt ein Vier- oder Fünf-Parameter-Logistikmodell (4PL oder 5PL) die Daten an, während bei linearem Design ein Parallellinienanalysemodell (PLA) an die Daten angepasst wird.

Für ein 4PL-Modell werden neun Dosen empfohlen:

1. Drei Dosen in der unteren Asymptote
2. Drei Dosen in der oberen Asymptote
3. Drei Dosen im linearen Bereich

Im Gegensatz dazu werden für ein PLA-Modell mindestens vier Dosen empfohlen. Zur Darstellung der Dosiskurve sind mindestens drei aufeinanderfolgende Dosen erforderlich.

• Die Auswahl der Kontrollgruppen und Zeitpunkte für die Probenentnahme sollte optimal sein.
• Die Designstrategien sollten die Variabilität minimieren und die Informationen maximieren.

Um das Design, die Entwicklungen und die statistische Validierung zu verstehen in vivo Weitere Informationen zum Bioassay erhalten Sie unter https://www.veedacr.com. Sie können die vom NIH genannten Richtlinien auch lesen, indem Sie den Link besuchen:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92013/pdf/Bookshelf_NBK92013.pdf

Bibliographie

1. A. Little, „Essentials in Bioassay Development“, BioPharm International 32 (11) 2019
2. Padmalayam, Ph.D., Assay-Entwicklung in der Arzneimittelforschung
3. Zwierzyna M, Overington JP (2017) Klassifizierung und Analyse einer großen Sammlung von In-vivo-Bioassay-Beschreibungen. PLoS Comput Biol13(7): e1005641. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005641
4. White JR, Abodeely M, Ahmed S, Debauve G, Johnson E, Meyer DM, Mozier NM, Naumer M, Pepe A, Qahwash I, Rocnik E, Smith JG, Stokes ES, Talbot JJ, Wong PY. Best Practices in der Bioassay-Entwicklung zur Unterstützung der Registrierung von Biopharmazeutika. Biotechniken. 2019 Sep;67(3):126-137. doi: 10.2144/btn-2019-0031. Epub 2019. August 5. PMID: 31379198.
5. F Chana und Hursh D, Bioassays während des Produktlebenszyklus: Perspektiven von CDER- und CBER-Reviews.
6. Haas J, Manro J, Shannon H, et al. Richtlinien für In-vivo-Assays. 2012. Mai 1 [Aktualisiert am 2012. Okt. 1]. In: Markossian S., Grossman A., Brimacombe K. et al., Herausgeber. Assay Guidance Manual [Internet]. Bethesda (MD): Eli Lilly & Company und das National Center for Advancing Translational Sciences; 2004-. Bücherregal-URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/

Laborinformatik: Revolutionierung der Pharmaforschung und -entwicklung

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Einleitung

Krebs ist eine tödliche Krankheit, die weltweit zum Tod vieler Menschen führt. Biotech- und Pharmaforscher führen umfangreiche Studien zur Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs durch. Die aktuellen Medikamente zur Krebsbehandlung weisen jedoch viele Lücken auf.

Sie sind toxisch, haben keine Spezifität und kurze Halbwertszeiten. Die Schwierigkeit bei der Verabreichung komplexer onkologischer Moleküle hat zusammen mit den oben genannten Hürden zu Nebenwirkungen, Nichteinhaltung und Unannehmlichkeiten für den Patienten bei vielen aktuellen Krebsbehandlungen geführt.

Liposomen sind Arzneimittelabgabesysteme in Nanogröße, die sich als äußerst wirksam bei der Verbesserung der Selektivität von Chemotherapeutika gegen Krebs erwiesen haben.

Allerdings stehen Experten für klinische Studien bei der Konzeption einer Studie vor vielen Herausforderungen Bioäquivalenz (BE) Studie für generische Onkologiemedikamente. Dazu gehören die Auswahl der Studienpopulation, die Auswahl der individuellen Dosis für Patienten, die Auswahl des erforderlichen Studiendesigns (Cross-Over vs. Steady-State-Design) und die Verarbeitung von Proben an Prüfstandorten aufgrund von Probenahmeunsicherheit, hohen Patientenabbrecherquoten und strengen Vorschriften Richtlinien.

Eine Bioäquivalenzstudie wird im Allgemeinen an gesunden Freiwilligen durchgeführt, wenn das Arzneimittel in einer gesunden Bevölkerung ein Sicherheitsprofil gezeigt hat und kein Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite ist.

Dies ist jedoch bei den meisten Krebsmedikamenten aufgrund der Zytotoxizität in einer gesunden Bevölkerung ethisch und medizinisch nicht akzeptabel. Darüber hinaus variieren auch die regulatorischen Anforderungen von Region zu Region.

Wie gestaltet man eine Studie für ein generisches Onkologieprodukt zur Liposomeninjektion bei Krebspatienten?

Studienübersicht

Veeda Clinical Research hat eine offene, randomisierte, zwei Behandlungen, zwei Perioden, zwei Sequenzen, Einzeldosis, multizentrische, nüchterne Crossover-Bioäquivalenzstudie mit Doxorubicinhydrochlorid-Liposomen-Injektion 2 mg/ml bei Eierstockkrebspatientinnen abgeschlossen ein in Indien ansässiges Sponsorunternehmen zur Einreichung bei der USFDA.

Die Studie wurde innerhalb des vorgegebenen Zeitrahmens und mit sorgfältigem Projektmanagement abgeschlossen. In beiden Zeiträumen erhielten die Probanden am ersten Tag des Versuchs eine Einzeldosis (intravenöse Infusion) von 50 mg/m2 Doxorubicinhydrochlorid-Liposomen-Injektion 2 mg/ml (entweder Test- oder Referenzprodukt) gemäß dem vor dem Versuch erstellten Randomisierungsplan Chemotherapie-Zyklus.

Die Auswaschphase betrug zwischen den einzelnen aufeinanderfolgenden Dosierungsperioden mindestens 28 Tage. Jeder Zyklus begann mit der Entnahme serieller Blutproben; Insgesamt wurden 25 Blutproben entnommen, wobei die letzte Blutprobe jeweils um 360.00:XNUMX Uhr entnommen wurde.

Von 72.00 Uhr bis 360.00 Uhr wurden in jedem Zeitraum ambulant Blutproben entnommen, um die Plasmakonzentrationen von freiem und liposomal verkapseltem Doxorubicin zu bestimmen PK-Analyse.

Einschluss- und Ausschlusskriterien für Probanden

An der Studie nahmen Patientinnen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren teil, die an Eierstockkrebs litten (bestätigt durch zytologische und histopathologische Tests) und die bereits eine Therapie mit dem Referenzmedikament (RLD) oder dem Referenzstandardprodukt erhielten oder beginnen sollten.

Die vier wichtigsten Einschlusskriterien in dieser Studie waren:

• Probanden mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Proband mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≥ 50 %
• Probanden mit einer Lebenserwartung von mindestens drei Monaten werden durch Überprüfung der Leber-, Nieren- und Knochenmarksfunktion ermittelt.
• Probanden, die sich von kleineren (mindestens eine Woche) und größeren (mindestens vier Wochen) chirurgischen Eingriffen erholt hatten.

Frauen, die schwanger waren, stillten oder eine Familie planten, wurden von der Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurden 18 Parameter anhand von Ausschlusskriterien beurteilt.

Einige der wichtigsten Ausschlusskriterien waren:

• Beeinträchtigte Herzfunktion mit Auftreten von instabiler Angina pectoris/Arrhythmie/Myokardinfarkt/Qtc-Verlängerung/Koronararterien-Bypass-Operation/Herzinsuffizienz/symptomatischer peripherer Gefäßerkrankung innerhalb der letzten sechs Monate
• Bekannte Vorgeschichte von Hirnmetastasen.
• Vorbestehende motorische oder sensorische Neurotoxizität mit einem Schweregrad ≥ Grad 2 gemäß NCI-Kriterien
• Positive Testergebnisse für Hepatitis und HIV

Meldung und Umgang mit unerwünschten Ereignissen

Die Forscher meldeten während der gesamten Studie sechs schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE). Bei zwei Probanden wurde über Fieber mit Durchfall berichtet. Zwei weitere Probanden wurden mit Übelkeit, Erbrechen und Schwäche beobachtet.

Bei jeweils einem Probanden wurden außerdem Krankenhausfieber und nicht-neutropenisches Fieber mit akuter Gastroenteritis festgestellt. Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels waren alle SAEs durch ständige Nachuntersuchungen beim Patienten behoben.

Während der Studie wurde eine Überempfindlichkeitsreaktion aufgrund der Doxorubicin-Hydrochlorid-Liposomen-Injektion durch die Verabreichung von 8 mg prophylaktischem Antiemetikum und Dexamethason-Injektion vermieden.

Zusammenfassung

Die Studie war erfolgreich, da das Testprodukt Bioäquivalenz mit dem Referenzprodukt zeigte. Die pharmakokinetischen Parameter wie Cmax, AUC_0-tund AUC_0-∞ lagen im Bereich von 80.00 bis 125.00 %.

Klinische Veeda-Forschung Bereitstellung umfassender Dienstleistungen bei der Identifizierung und Auswahl der Standorte für klinische Studien, Erstellung und Übermittlung regulatorischer Dokumente wie Protokoll, ICF, CRF und klinischer Studienbericht an die Arzneimittelaufsichtsbehörde im Namen des Sponsorunternehmens.

Geschulte und erfahrene Krankenschwestern und Prüfärzte überwachten regelmäßig die an der Studie teilnehmenden Onkologiepatienten. Die Studie wurde unter Einhaltung der Grundsätze der Guten Klinischen Praxis mit weniger Patientenabbrechern erfolgreich abgeschlossen.

Schließlich wurde das Produkt von der USFDA zugelassen. Erfahrenes Personal, darunter das Team der Haupt- und klinischen Prüfärzte an verschiedenen Standorten, das Projektmanagementteam, CRAs, Phlebotomiker, Krankenschwestern, das Team für medizinische Texte und das bioanalytische Team von Veeda Clinical Research, sind für den erfolgreichen Abschluss dieser klinischen Studie verantwortlich.

Hallo, ich bin Mansi Shah, a klinische Forschung Krankenschwester mit über 9 Jahren Erfahrung. Ich begann meine Praxis im Jahr 2013 im Sterling Hospital, nachdem ich meinen GNM-Krankenpflegekurs abgeschlossen hatte. Ich arbeite seit 2015 mit Veeda zusammen.

Als klinischer Forschungsmitarbeiter besteht mein Tag hauptsächlich aus der Unterstützung bei Forschungsaktivitäten und der Gewährleistung der Sicherheit und des Schutzes der Freiwilligen sowie der guten Unterstützung der Freiwilligen während der gesamten Forschungsstudie.

Auch wenn jede Forschung einzigartig und jeder Tag abwechslungsreich ist, bin ich ein erfahrener Senior Research Associate und meine Aufgabe ist es, die Forschungsteilnehmer auf ihrem Weg vom Tag der Aufnahme über die Dosierung bis hin zu ihrer Ankunft direkt zu begleiten entlassen.

Die wichtigste Aufgabe einer klinischen Forschungskrankenschwester besteht jedoch darin, die Zustimmung geeigneter Freiwilliger einzuholen, die mit der Durchführung der Studie einverstanden sind.

Ich muss sicherstellen, dass der Freiwillige versteht, was mit der Forschung erreicht werden soll und welche Protokolle damit verbunden sind. Nachdem ich die Freiwilligen aufgeklärt habe, muss ich ihre/seine Berechtigung über OVIS überprüfen und dies durch Routineuntersuchungen wie Blut- und Urintests noch einmal überprüfen.

Ein gewöhnlicher Tag beginnt damit, dass mir ein Arzt meine Aufgaben gemäß den Studienplätzen zuweist. Ich gehe zu meinem vorgesehenen Standort, kümmere mich um die Freiwilligen und überprüfe ihre Vitalwerte.

Ich hoffe und arbeite daran, das Risiko unerwünschter Ereignisse während der Forschung zu minimieren, aber das Risiko besteht immer. Die Erkennung unerwünschter Ereignisse zum frühestmöglichen Zeitpunkt erfordert eine disziplinierte Ausbildung und ein tiefgreifendes Verständnis, wodurch das Risiko für Forschungsteilnehmer minimiert wird.

Bei der Durchführung neuartiger Forschung besteht immer das Risiko unerwünschter Ereignisse. Wir wirken dem entgegen, indem wir Intensivstationen mit Ärzten und Krankenschwestern in Bereitschaft halten, damit wir jede Komplikation schnell behandeln können.

Die Sicherheit der Freiwilligen ist für mich und Veeda von größter Bedeutung, und wir ergreifen alle notwendigen Maßnahmen hinsichtlich der Personalkompetenz und unserer Infrastruktur, um dies zu gewährleisten.

Neben der Betreuung der Forschungsteilnehmer ist die Dokumentation und Aufzeichnung von Informationen während klinischer Studien die wichtigste Aufgabe einer Forschungskrankenschwester. Und wir bei Veeda Stellen Sie die Qualität und Reproduzierbarkeit der Daten sicher, indem Sie einen sorgfältigen Ansatz verfolgen und ein Höchstmaß an Integrität einhalten.

Ich übe meinen Job mit großer Leidenschaft aus, da ich das Gefühl habe, Teil von etwas zu sein, das größer ist als wir und größer als meine Rolle. Ich wollte ein Teil davon sein, da ich Teil der Forschung sein kann, die darauf abzielt, eine experimentelle Praxis an willigen Freiwilligen zu testen und zu sehen, wie sie Teil der Standardpraxis wird und so in Zukunft viele Leben rettet.

Hallo, ich bin Gangichatti Laxman Kumar und arbeite als klinischer Forschungsmitarbeiter bei Veeda. So sieht ein Tag in meinem Leben aus

Obwohl ich nicht in Hyderabad wohne, besuche ich möglicherweise eine Website, die sich in einem völlig anderen Teil des Landes befindet, wenn Sie es lesen.

Dieser Blog soll Sie durch einen typischen Tag im Leben eines CRA führen.

Ein klinischer Forschungsmitarbeiter spielt eine entscheidende Rolle in der Pharmabranche. Eine CRA ist verantwortlich für Qualifikationsbesuche vor der Studie, die Überprüfung des Studienfortschritts, die Überprüfung der Qualität und Genauigkeit der Datenerfassung sowie die Einhaltung der Studienbesuche durch die Patienten und stellt sicher, dass während der gesamten Studie gute klinische Praktiken aufrechterhalten werden.

Nachdem ich Pharma-D erfolgreich abgeschlossen hatte, begann ich als Sicherheitsmitarbeiter bei den Aufsichtsbehörden zu arbeiten. Danach wechselte ich in die klinische Forschung und begann als CRA in den Bereichen Onkologie, Neurologie, Endokrinologie, Kardiologie und Allgemeinmedizin zu arbeiten.

Ich habe auch in der Abteilung gearbeitet BABY Studien, wo ich ein multifunktionales Team kennenlernte, und wechselte schließlich zu Veeda Clinical Research, wo ich die Gelegenheit bekam, an BA/BE-Studien sowie Spätphasenstudien im Bereich der Onkologie zu arbeiten.

Als CRA muss ich viel Zeit damit verbringen, zu allen mir zugewiesenen Forschungsstandorten hin und her zu reisen, die über das ganze Land verteilt sind, und ich besuche 4 bis 5 Standorte an einem Tag.

Gerade die Tatsache, dass ich ständig unterwegs sein muss, was zu meinem Job gehört, bringt einen Reiseaspekt in die Mischung, der immer frisch bleibt.

Ich glaube, dass soziale Interaktion eine wichtige Rolle beim Lernen spielt, und durch diese Rolle kann ich mit vielen Menschen interagieren, von Standortkoordinatoren über Ärzte bis hin zu Projektmanagern, was sich bei meinem kognitiven Lernen als sehr effektiv erwiesen hat.

Zu meinem Standardarbeitstag gehört die Überwachung und Überwachung von Datendateien als Teil des Quelldatenüberprüfungsprozesses, um sicherzustellen, dass die Website die Daten korrekt und zeitnah eingibt. Die Sicherheit eines Patienten ist bei Veeda von größter Bedeutung, und ich prüfe zusammen mit meinen Mitarbeitern regelmäßig Patientenakten, um die sichere Durchführung von Verfahren gemäß dem Protokoll zu gewährleisten.

Jede Rolle bringt ihre eigenen Herausforderungen mit sich, und die Rolle eines CRA ist nicht anders. Veeda bietet Flexibilität am Arbeitsplatz, die mir hilft, Herausforderungen ruhig und effizient zu meistern.

Als CRA führe ich einen schnelllebigen Lebensstil, aber das Erfolgserlebnis, das ich durch die Bewältigung all dieser Herausforderungen verspüre, ist für mich der Grund, warum ich mich jedes Mal für diesen Beruf entscheide.

EINFÜHRUNG

In unserem letzten Blog über Master-Protokolle haben wir die Definition des Master-Protokolls sowie die Arten und Vorteile der Verwendung des Master-Protokolls in klinischen Studien besprochen. Im heutigen Artikel möchten wir Ihnen die Parameter vorstellen, die bei der Gestaltung eines Masterprotokolls für die Onkologie berücksichtigt werden Medikamente und Biologika. Bei der Erstellung von Masterprotokollen werden verschiedene Parameter berücksichtigt wie:

• Spezifische Designüberlegungen
• Überlegungen zur Biomarker-Entwicklung
• Statistische Überlegungen
• Sicherheitsaspekte
• Regulatorische Überlegungen

SPEZIFISCHE DESIGNÜBERLEGUNGEN IN MASTER-PROTOKOLLEN

1. Verwendung eines einzigen gemeinsamen Querlenkers

Die FDA empfiehlt die Verwendung eines einzigen Kontrollarms mit der aktuellen Systemorganklasse (SOC) bei der Entwicklung eines Masterprotokolls, in dem mehrere Medikamente in einer einzelnen Krankheit bewertet werden. SOC für die Zielpopulation kann während der Durchführung der Studie geändert werden, wenn dies der Fall ist eine neue Arzneimittelzulassung oder wissenschaftliche Erkenntnisse, die eine Randomisierung von Patienten auf der Grundlage der vorherigen SOC unethisch machen. In einer solchen Situation empfiehlt die FDA dem Sponsor, die Patientenrekrutierung auszusetzen, bis das Protokoll, die SAP und das Protokoll mit der Einwilligungserklärung geändert wurden, um die neue SOC als Kontrolle aufzunehmen.

2. Neuartige Kombination aus zwei oder mehr Prüfpräparaten

Beim Schreiben eines Masterprotokolls, bei dem zwei oder mehr Prüfpräparate als Kombinationsprodukt beteiligt sind, sollte der Sponsor Folgendes zusammenfassen.

• Sicherheit des Kombinationsprodukts
• Pharmakologie des Kombinationsprodukts
• Vorläufige Wirksamkeitsdaten für jedes Prüfpräparat
• Begründung für den Einsatz der Arzneimittel als Kombinationspräparat
• Nachweis einer synergistischen Wirkung (falls vorhanden) der zwei oder mehr Prüfpräparate bei kombinierter Gabe.

Die FDA empfiehlt dem Sponsor dringend, sicherzustellen, dass in allen Fällen die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) für jedes Arzneimittel mit Antitumoraktivität angegeben wird.

3. Studien mit Medikamenten, die auf mehrere Biomarker abzielen

Eine frühzeitige Diskussion von Biomarker-Forschungsstrategien wird von der FDA nachdrücklich gefördert, wenn der Sponsor plant, einen oder mehrere Biomarker zu verwenden, um die Patientenpräferenz für Studien zu steuern. Es sollte ein definierter Plan zur Zuteilung der in Frage kommenden Patienten vorliegen. Patientenauswahlstudien müssen mit genau definierten Parametern für Masterprotokolle mit Arzneimitteln, die auf mehrere Biomarker abzielen, analytisch überprüft werden.

4. Behandlungsarme hinzufügen und stoppen

Vor Beginn der Studie sollte der Sponsor sicherstellen, dass das Masterprotokoll und das entsprechende SAP Bedingungen identifizieren, die zu Anpassungen beitragen würden, wie z. B. die Einführung eines oder mehrerer neuer Versuchszweige in die Studie oder eine Neuschätzung der Stichprobengröße auf der Grundlage der Zwischenanalyse Ergebnisse oder das Abbrechen des experimentellen Arms aufgrund der Regeln der Sinnlosigkeit.

5. Unabhängiges Datenüberwachungskomitee (IDMC)

Das Hauptprotokoll sollte die Einzelheiten des IDMC enthalten, das an der Überwachung der Wirksamkeitsergebnisse beteiligt ist, sowie die Einzelheiten des unabhängigen Sicherheitsbewertungsausschusses (ISAC), der an der Überwachung der Sicherheitsergebnisse beteiligt ist. Das IDMC kann jedoch sowohl die Funktionen der Sicherheit als auch der Wirksamkeit erfüllen. Für die Vermarktung eines Onkologiemedikaments empfiehlt die FDA die Einbeziehung eines unabhängigen radiologischen Prüfausschusses, um verblindete tumorbasierte Bewertungen durchzuführen, wenn die Grundlage des Zulassungsantrags eine oder mehrere Teilstudien umfasst.

ÜBERLEGUNGEN ZUR BIOMARKER-ENTWICKLUNG

            Masterprotokolle zur Bewertung von Biomarker-definierten Populationen sollten die Gründe für die Verwendung dieses bestimmten Biomarkers erläutern. Der Sponsor sollte analytisch validierte In-vitro-Diagnostiktests (IVD) einsetzen, Verfahren für die Probenentnahme und -handhabung sowie Test- und Analysepläne festlegen so früh wie möglich. Der Sponsor muss möglicherweise die analytischen Validierungsdaten des IVD an die FDA (CDRH oder CBER) übermitteln, um festzustellen, ob die klinischen Ergebnisse interpretierbar sind.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN

Wenn ein Sponsor Randomisierung in das Design einer Umbrella-Studie einführt, empfiehlt die FDA, wenn möglich einen Standard-Kontrollarm zu verwenden. Es können die statistische Methode von Bayes oder andere Methoden zum Weglassen eines Arms, zur Änderung der Stichprobengröße oder zur Implementierung anderer adaptiver Strategien verwendet werden bei der Erstellung von Masterprotokollen. Das SAP sollte Einzelheiten zur Implementierung von Bayes'schen oder anderen Methoden enthalten, wie in den FDA-Leitlinien für die Industrie beschrieben Klinische Studien mit adaptivem Design für Arzneimittel und Biologika und die Leitlinien zu Anreicherungsstrategien für klinische Studien zur Unterstützung der Zulassung von Humanarzneimitteln und biologischen Produkten. Statistische Überlegungen für Masterprotokolle können auf vier verschiedene Arten strategisiert werden:

1. Nichtrandomisiertes, aktivitätsschätzendes Design
2. Zufällige Designs
3. Master-Protokolle mit adaptivem/Bayesianischem Design
4. Masterprotokolle mit Biomarker-definierten Untergruppen

SICHERHEITSASPEKTE

Der Sponsor sollte ein strukturiertes ISAC- oder IDMC-Team einsetzen, um die Sicherheit und Wirksamkeit aller Masterprotokolle zu bewerten. Die Zusammensetzung dieses Ausschusses und die Definition seiner Zuständigkeiten sollten im IND klar definiert sein. Ein Sponsor sollte keine klinische Studie beginnen, bis das Masterprotokoll von einem IRB oder IEC überprüft und genehmigt wurde. Die FDA empfiehlt den Einsatz eines zentralen IRB zur Förderung der IRB-Analyse von Masterprotokollen. Der Sponsor ist verpflichtet, regelmäßiger als jährlich eine Sicherheitsüberprüfung der Masterprotokolle durchzuführen und dem Prüfer die Einzelheiten mitzuteilen. Wenn das Masterprotokoll Vorschläge zur Einbeziehung pädiatrischer Patienten in die Studie enthält, empfiehlt die FDA, dass das IRB einen pädiatrischen Patienten einbezieht Onkologieexperte in seinem Team, der über Fachwissen zu den regulatorischen Kriterien für die Aufnahme pädiatrischer Patienten in klinische Untersuchungen verfügt, einschließlich der Zustimmung und Einwilligung der Eltern. Das Dokument mit der Einwilligungserklärung sollte dem IRB zur Prüfung vorgelegt werden.

ZUSÄTZLICHE REGULATORISCHE ÜBERLEGUNGEN

Jedes Masterprotokoll sollte als neues IND bei der FDA eingereicht werden. Dies geschieht, um Missverständnisse aufgrund der Komplexität der Masterprotokolle zu vermeiden, die die Patientensicherheit beeinträchtigen können. Wenn der Sponsor eine klinische Studie zu mehr als einer Indikation für onkologische Arzneimittel oder Biologika durchführt, sollte die IND dann an die Abteilung für Hämatologie weitergeleitet werden Onkologieprodukte bei CDER oder CBER zur Genehmigung.

REFERENCE

Masterprotokolle: Effiziente Designstrategien für klinische Studien zur Beschleunigung der Entwicklung onkologischer Medikamente und Biologika, Leitlinien für die Industrie, Leitlinienentwurf. US-Gesundheitsministerium, Food and Drug Administration, September 2018.