EINFÜHRUNG

In unserem letzten Blog über Master-Protokolle haben wir die Definition des Master-Protokolls sowie die Arten und Vorteile der Verwendung des Master-Protokolls in klinischen Studien besprochen. Im heutigen Artikel möchten wir Ihnen die Parameter vorstellen, die bei der Gestaltung eines Masterprotokolls für die Onkologie berücksichtigt werden Medikamente und Biologika. Bei der Erstellung von Masterprotokollen werden verschiedene Parameter berücksichtigt wie:

• Spezifische Designüberlegungen
• Überlegungen zur Biomarker-Entwicklung
• Statistische Überlegungen
• Sicherheitsaspekte
• Regulatorische Überlegungen

SPEZIFISCHE DESIGNÜBERLEGUNGEN IN MASTER-PROTOKOLLEN

1. Verwendung eines einzigen gemeinsamen Querlenkers

Die FDA empfiehlt die Verwendung eines einzigen Kontrollarms mit der aktuellen Systemorganklasse (SOC) bei der Entwicklung eines Masterprotokolls, in dem mehrere Medikamente in einer einzelnen Krankheit bewertet werden. SOC für die Zielpopulation kann während der Durchführung der Studie geändert werden, wenn dies der Fall ist eine neue Arzneimittelzulassung oder wissenschaftliche Erkenntnisse, die eine Randomisierung von Patienten auf der Grundlage der vorherigen SOC unethisch machen. In einer solchen Situation empfiehlt die FDA dem Sponsor, die Patientenrekrutierung auszusetzen, bis das Protokoll, die SAP und das Protokoll mit der Einwilligungserklärung geändert wurden, um die neue SOC als Kontrolle aufzunehmen.

2. Neuartige Kombination aus zwei oder mehr Prüfpräparaten

Beim Schreiben eines Masterprotokolls, bei dem zwei oder mehr Prüfpräparate als Kombinationsprodukt beteiligt sind, sollte der Sponsor Folgendes zusammenfassen.

• Sicherheit des Kombinationsprodukts
• Pharmakologie des Kombinationsprodukts
• Vorläufige Wirksamkeitsdaten für jedes Prüfpräparat
• Begründung für den Einsatz der Arzneimittel als Kombinationspräparat
• Nachweis einer synergistischen Wirkung (falls vorhanden) der zwei oder mehr Prüfpräparate bei kombinierter Gabe.

Die FDA empfiehlt dem Sponsor dringend, sicherzustellen, dass in allen Fällen die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) für jedes Arzneimittel mit Antitumoraktivität angegeben wird.

3. Studien mit Medikamenten, die auf mehrere Biomarker abzielen

Eine frühzeitige Diskussion von Biomarker-Forschungsstrategien wird von der FDA nachdrücklich gefördert, wenn der Sponsor plant, einen oder mehrere Biomarker zu verwenden, um die Patientenpräferenz für Studien zu steuern. Es sollte ein definierter Plan zur Zuteilung der in Frage kommenden Patienten vorliegen. Patientenauswahlstudien müssen mit genau definierten Parametern für Masterprotokolle mit Arzneimitteln, die auf mehrere Biomarker abzielen, analytisch überprüft werden.

4. Behandlungsarme hinzufügen und stoppen

Vor Beginn der Studie sollte der Sponsor sicherstellen, dass das Masterprotokoll und das entsprechende SAP Bedingungen identifizieren, die zu Anpassungen beitragen würden, wie z. B. die Einführung eines oder mehrerer neuer Versuchszweige in die Studie oder eine Neuschätzung der Stichprobengröße auf der Grundlage der Zwischenanalyse Ergebnisse oder das Abbrechen des experimentellen Arms aufgrund der Regeln der Sinnlosigkeit.

5. Unabhängiges Datenüberwachungskomitee (IDMC)

Das Hauptprotokoll sollte die Einzelheiten des IDMC enthalten, das an der Überwachung der Wirksamkeitsergebnisse beteiligt ist, sowie die Einzelheiten des unabhängigen Sicherheitsbewertungsausschusses (ISAC), der an der Überwachung der Sicherheitsergebnisse beteiligt ist. Das IDMC kann jedoch sowohl die Funktionen der Sicherheit als auch der Wirksamkeit erfüllen. Für die Vermarktung eines Onkologiemedikaments empfiehlt die FDA die Einbeziehung eines unabhängigen radiologischen Prüfausschusses, um verblindete tumorbasierte Bewertungen durchzuführen, wenn die Grundlage des Zulassungsantrags eine oder mehrere Teilstudien umfasst.

ÜBERLEGUNGEN ZUR BIOMARKER-ENTWICKLUNG

            Masterprotokolle zur Bewertung von Biomarker-definierten Populationen sollten die Gründe für die Verwendung dieses bestimmten Biomarkers erläutern. Der Sponsor sollte analytisch validierte In-vitro-Diagnostiktests (IVD) einsetzen, Verfahren für die Probenentnahme und -handhabung sowie Test- und Analysepläne festlegen so früh wie möglich. Der Sponsor muss möglicherweise die analytischen Validierungsdaten des IVD an die FDA (CDRH oder CBER) übermitteln, um festzustellen, ob die klinischen Ergebnisse interpretierbar sind.

STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN

Wenn ein Sponsor Randomisierung in das Design einer Umbrella-Studie einführt, empfiehlt die FDA, wenn möglich einen Standard-Kontrollarm zu verwenden. Es können die statistische Methode von Bayes oder andere Methoden zum Weglassen eines Arms, zur Änderung der Stichprobengröße oder zur Implementierung anderer adaptiver Strategien verwendet werden bei der Erstellung von Masterprotokollen. Das SAP sollte Einzelheiten zur Implementierung von Bayes'schen oder anderen Methoden enthalten, wie in den FDA-Leitlinien für die Industrie beschrieben Klinische Studien mit adaptivem Design für Arzneimittel und Biologika und die Leitlinien zu Anreicherungsstrategien für klinische Studien zur Unterstützung der Zulassung von Humanarzneimitteln und biologischen Produkten. Statistische Überlegungen für Masterprotokolle können auf vier verschiedene Arten strategisiert werden:

1. Nichtrandomisiertes, aktivitätsschätzendes Design
2. Zufällige Designs
3. Master-Protokolle mit adaptivem/Bayesianischem Design
4. Masterprotokolle mit Biomarker-definierten Untergruppen

SICHERHEITSASPEKTE

Der Sponsor sollte ein strukturiertes ISAC- oder IDMC-Team einsetzen, um die Sicherheit und Wirksamkeit aller Masterprotokolle zu bewerten. Die Zusammensetzung dieses Ausschusses und die Definition seiner Zuständigkeiten sollten im IND klar definiert sein. Ein Sponsor sollte keine klinische Studie beginnen, bis das Masterprotokoll von einem IRB oder IEC überprüft und genehmigt wurde. Die FDA empfiehlt den Einsatz eines zentralen IRB zur Förderung der IRB-Analyse von Masterprotokollen. Der Sponsor ist verpflichtet, regelmäßiger als jährlich eine Sicherheitsüberprüfung der Masterprotokolle durchzuführen und dem Prüfer die Einzelheiten mitzuteilen. Wenn das Masterprotokoll Vorschläge zur Einbeziehung pädiatrischer Patienten in die Studie enthält, empfiehlt die FDA, dass das IRB einen pädiatrischen Patienten einbezieht Onkologieexperte in seinem Team, der über Fachwissen zu den regulatorischen Kriterien für die Aufnahme pädiatrischer Patienten in klinische Untersuchungen verfügt, einschließlich der Zustimmung und Einwilligung der Eltern. Das Dokument mit der Einwilligungserklärung sollte dem IRB zur Prüfung vorgelegt werden.

ZUSÄTZLICHE REGULATORISCHE ÜBERLEGUNGEN

Jedes Masterprotokoll sollte als neues IND bei der FDA eingereicht werden. Dies geschieht, um Missverständnisse aufgrund der Komplexität der Masterprotokolle zu vermeiden, die die Patientensicherheit beeinträchtigen können. Wenn der Sponsor eine klinische Studie zu mehr als einer Indikation für onkologische Arzneimittel oder Biologika durchführt, sollte die IND dann an die Abteilung für Hämatologie weitergeleitet werden Onkologieprodukte bei CDER oder CBER zur Genehmigung.

REFERENCE

Masterprotokolle: Effiziente Designstrategien für klinische Studien zur Beschleunigung der Entwicklung onkologischer Medikamente und Biologika, Leitlinien für die Industrie, Leitlinienentwurf. US-Gesundheitsministerium, Food and Drug Administration, September 2018.