Testy biologiczne są stosowane na każdym etapie odkrywania leku, począwszy od identyfikacji celu aż do odkrycia związku wiodącego. Testy biologiczne dostarczają cennych informacji, które ukazują terapeutyczną moc badanego leku.

Dane generowane podczas testów biologicznych odgrywają również kluczową rolę w opracowywaniu leków i kontroli jakości gotowych produktów biologicznych. Prawidłowo zaprojektowane testy biologiczne pomagają w ocenie efektu biologicznego, aktywności, procesu przekazywania sygnału i zdolności wiązania receptora produktu leczniczego lub leku biologicznego z celem biologicznym (białkami) w porównaniu z punktem odniesienia lub standardem w odpowiednim systemie biologicznym.

Firmy farmaceutyczne i biotechnologiczne zaangażowane w odkrywanie i rozwój leków stoją przed ciągłym wyzwaniem związanym z opracowywaniem biologicznie istotnych testów do analizy wielu potencjalnych mechanizmów.

Proces ten obejmuje użycie odczynników o krytycznym znaczeniu dla jakości, użycie określonych linii komórkowych oraz oczyszczonych leków testowych i leków referencyjnych, co czasami może stanowić ograniczenie. Większość tych działań wymaga wystarczającej ilości czasu, co może stać się czynnikiem ograniczającym dla producentów biofarmaceutyków.

Komu warto zlecać działania renomowanych dostawców usług CRO aby zaoszczędzić czas w wysiłkach rozwojowych, a także mieć bezstronną opinię na temat aktywności funkcjonalnej produktu leczniczego.

Grupa Veeda zatrudnia wykwalifikowanych i doświadczonych naukowców do projektowania, opracowywania, wykonywania i walidacji testów biologicznych dla firm oraz zapewnia najwyższej jakości usługi w zakresie testów biologicznych (in vitro i in vivo), które generują istotne dane pomagające firmom farmaceutycznym i biotechnologicznym w odkrywaniu i opracowywaniu leków.

Doświadczenie Grupy Veeda w opracowywaniu i wykonywaniu testów biologicznych obejmuje:

• Test neutralizacji redukcji płytki nazębnej (test PRNT)
• In Vitro Działanie uczulające na skórę Test aktywacji ludzkiej linii komórkowej (test h-CLAT)
• Próba Naba
• Rozwój testów (farmakodynamika, farmakokinetyka, immunogenność i ocena biomarkerów)
• W Vivo Testy biologiczne na cząsteczki leków, takie jak hormon luteinizujący, epoetyna, HCG, rekombinowany FSH, β-HCG i insulina.
• Test ADCC dla leków biopodobnych i różne inne testy, takie jak Z życia test komórkowy, test wiązania receptora, test uwalniania cytokin i test ADA.

Grupa Veeda świadczy zintegrowane usługi w zakresie odkrywania, rozwoju i regulacji w ramach wielu platform technologicznych:

• Eksploracyjne badania toksykologiczne
• Regulacyjne badania toksykologiczne
• In vitro Testy biologiczne
• Ex vivo Testy biologiczne

Grupa ma również doświadczenie w leczeniu różnorodną gamą leków bioterapeutycznych, takich jak terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, insulina i analogi insuliny, cytokiny, heparyny drobnocząsteczkowe, Biosimilary, Hormony i biomarkery.

Grupa Veeda wykazała możliwości opracowania rekombinowanych białek, takich jak białka nieglikozylowane i glikoproteiny pochodzące z systemów ekspresyjnych gospodarza bakteryjnego lub ssaczego.

Testy biologiczne w przedklinicznym opracowywaniu leków

Testy biologiczne lub testy biologiczne są niezbędnymi narzędziami w przedkliniczny rozwój leków. Mogą być przedkliniczne testy biologiczne in vivo, ex vivo, in vitro.

In vivo testy biologiczne zapewniają bardziej realistyczny i predykcyjny pomiar efektów funkcjonalnych testów z referencyjnymi produktami leczniczymi lub standardowym materiałem o określonej sile, wraz z zastosowaniem narzędzi statystycznych, technik laboratoryjnych specyficznych dla badania i przestrzegania dobrze zaprojektowanego protokołu badania.

Testy te lepiej oddają złożoność działania docelowego, metabolizmu i farmakokinetyki nowych leków in vitro testy biologiczne.

Najczęściej wykorzystywane ssaki doświadczalne w m.inna żywo Testy skuteczności przeprowadzono na myszach i szczurach. Czasami można zastosować inne gatunki, w zależności od czułości i przydatności testów.

Opracowywanie i walidacja testów biologicznych

Testy biologiczne stosuje się jako metodę przesiewową w celu identyfikacji sygnałów wskazujących pożądaną aktywność biologiczną zestawu związków. Ogólnie rzecz biorąc, za pomocą testu biologicznego można wygenerować dwa różne typy sygnałów: liniową zależność dawka-odpowiedź i sigmoidalną (w kształcie litery S) odpowiedź na dawkę.

Ponieważ jedno rozwiązanie nie pasuje do wszystkich testów biologicznych, dobrze jest ocenić i przeanalizować dane, aby opracować precyzyjne podejście do przeprowadzenia każdego testu biologicznego.

Etapy cyklu życia testu biologicznego dzielą się na:

Etap 1: Projektowanie, rozwój i optymalizacja metody

Etap 2: Kwalifikacja wykonania procedury

Etap 3: Weryfikacja działania procedury (odpowiedni do celu)

Opracowanie testu biologicznego spełniającego wymogi regulacyjne i umożliwiającego rejestrację produktu leczniczego jest bardzo złożonym procesem.

Opracowanie testu biologicznego obejmuje wiele strategii i projektów taktycznych, takich jak wybór prawidłowego in vivo platforma, właściwy projekt metody lub płytki, analiza danych, strategia zrównoważonego rozwoju systemu/próbki, wdrożenie metody, działanie metody i monitorowanie.

Opracowanie i walidacja testów biologicznych obejmuje kilka etapów, takich jak wybór odpowiedzi na dawkę i dopasowanie krzywej, opracowanie punktu odniesienia, obliczenie siły działania, charakterystyka testu biologicznego, zaprojektowanie kalkulatora testu biologicznego, standaryzacja i automatyzacja testu biologicznego i wreszcie , ocena.

Zarówno rozwój metod, jak i walidacja testów biologicznych obejmują trzy podstawowe obszary:

1. Walidacja przed badaniem (faza identyfikacji i projektowania).
2. Walidacja w trakcie badania (faza rozwoju i produkcji).
3. Walidacja krzyżowa lub walidacja transferu metod

Podczas opracowywania metody wybierane są warunki i procedury testu, które minimalizują wpływ potencjalnych źródeł nieważności. Przechodząc do walidacji statystycznej dla in vivo test obejmuje cztery główne elementy:

1. Odpowiedni projekt badania i metoda analizy danych
2. Właściwa randomizacja zwierząt
3. Odpowiednia moc statystyczna i wielkość próby
4. Odpowiednia odtwarzalność w seriach testów.

Projekt grup równoległych, projekt bloków losowych, projekt powtarzanych pomiarów i projekt krzyżowania to podstawowe typy projektów eksperymentów stosowanych w in vivo analiza.

Poniżej przedstawiono najważniejsze czynniki, o których należy pamiętać podczas projektowania in vivo analiza:

• Wszystkie znaczące skutki biologiczne (farmakologiczne) powinny być istotne statystycznie.
• Jeśli nie istnieją biologicznie istotne testy, można rozważyć szereg prawdopodobnych skutków.
• Kluczowe punkty końcowe powinny być dobrze zdefiniowane przed rozpoczęciem testu.
• Zwierzęta należy przydzielać losowo, w odpowiedni sposób, do grup poddawanych leczeniu.
• Poziomy dawek należy dobrać odpowiednio. Wybór dawki i dopasowania krzywej jest jednym z najważniejszych aspektów rozwoju testów biologicznych. Dawkę określa się w zależności od rodzaju modelu zastosowanego w sygnale w celu dopasowania go do danych. W przypadku projektów sigmoidalnych do danych pasuje cztero- lub pięcioparametrowy model logistyczny (4PL lub 5PL), natomiast w przypadku projektów liniowych do danych pasuje model analizy linii równoległych (PLA).

Dla modelu 4PL zaleca się dziewięć dawek:

1. Trzy dawki w dolnej asymptocie
2. Trzy dawki w górnej asymptocie
3. Trzy dawki w zakresie liniowym

Natomiast w przypadku modelu PLA zalecane są minimum cztery dawki. Do wykreślenia krzywej dawki wymagane są co najmniej trzy kolejne dawki.

• Wybór grup kontrolnych i punktów czasowych pobrania próbek powinien być optymalny.
• Strategie projektowania powinny minimalizować zmienność i maksymalizować ilość informacji.

Aby zrozumieć projekt, rozwój i walidację statystyczną in vivo bardziej szczegółowo, skontaktuj się z nami pod adresem https://www.veedacr.com. Z wytycznymi wspomnianymi przez NIH można także zapoznać się klikając na link:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92013/pdf/Bookshelf_NBK92013.pdf

Referencje

1. A. Little, „Essentials in Bioassay Development”, BioPharm International 32 (11) 2019
2. Doktor Padmalayam, rozwój testów w odkrywaniu leków
3. Zwierzyna M, Overington JP (2017) Klasyfikacja i analiza dużego zbioru opisów testów biologicznych in vivo. PLoS Comput Biol13(7): e1005641. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005641
4. White JR, Abodeely M, Ahmed S, Debauve G, Johnson E, Meyer DM, Mozier NM, Naumer M, Pepe A, Qahwash I, Rocnik E, Smith JG, Stokes ES, Talbot JJ, Wong PY. Najlepsze praktyki w opracowywaniu testów biologicznych wspierających rejestrację produktów biofarmaceutycznych. Biotechniki. wrzesień 2019;67(3):126-137. doi: 10.2144/btn-2019-0031. EPUB 2019, 5 sierpnia. PMID: 31379198.
5. F Chana i Hursh D, Testy biologiczne w cyklu życia produktu: Perspektywy przeglądów CDER i CBER.
6. Haas J., Manro J., Shannon H. i in. Wytyczne dotyczące testów in vivo. 2012 maja 1 r. [Aktualizacja: 2012 października 1 r.]. W: Markossian S, Grossman A, Brimacombe K i in., wyd. Podręcznik wytycznych dotyczących testów [Internet]. Bethesda (MD): Eli Lilly & Company i Krajowe Centrum Rozwoju Nauk Translacyjnych; 2004-. Adres URL półki na książki: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/

Informatyka laboratoryjna: rewolucjonizacja badań i rozwoju w branży farmaceutycznej

Czytaj więcej..

Wprowadzenie

Rak to śmiertelna choroba, która powoduje śmierć wielu osób na całym świecie. Badacze z branży biotechnologicznej i farmaceutycznej prowadzą szeroko zakrojone badania w celu opracowania leków przeciwnowotworowych. Jednak obecnie stosowane leki stosowane w leczeniu nowotworów mają wiele luk.

Są toksyczne, mało specyficzne i mają krótki okres półtrwania. Trudności w podawaniu złożonych cząsteczek onkologicznych, w połączeniu z powyższymi przeszkodami, doprowadziły do ​​skutków ubocznych, nieprzestrzegania zaleceń i niedogodności dla pacjenta w przypadku wielu obecnych metod leczenia raka.

Liposomy to systemy dostarczania leków wielkości nano, które okazały się dość skuteczne w poprawie selektywności chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.

Jednak eksperci ds. badań klinicznych stoją przed wieloma wyzwaniami podczas projektowania Biorównoważność (BE) badania dotyczące generycznych leków onkologicznych. Obejmuje to wybór populacji do badania, wybór indywidualnej dawki dla pacjentów, wybór wymaganego projektu badania (projekt badania naprzemiennego lub w stanie stacjonarnym) oraz przetwarzanie próbek w ośrodkach badawczych ze względu na niepewność pobierania próbek, wysoki odsetek pacjentów przerywających naukę i rygorystyczne przepisy. wytyczne.

Badanie biorównoważności zazwyczaj przeprowadza się na zdrowych ochotnikach, jeśli lek wykazał profil bezpieczeństwa w zdrowej populacji i nie jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym.

Jednakże to samo nie jest etycznie i medycznie akceptowalne w przypadku większości leków przeciwnowotworowych ze względu na cytotoksyczność w zdrowej populacji. Co więcej, wymagania regulacyjne różnią się w zależności od regionu.

Jak zaprojektować badanie generycznego produktu onkologicznego dotyczącego wstrzykiwania liposomów u pacjentów chorych na raka?

Przegląd badań

Firma Veeda Clinical Research zakończyła otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe, krzyżowe badanie biorównoważności preparatu Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection 2 mg/ml, obejmującego dwa rodzaje leczenia, dwa okresy, dwie sekwencje, pojedynczą dawkę indyjskiej firmy sponsorującej w celu poddania się USFDA.

Badanie zostało ukończone w wyznaczonym terminie przy skrupulatnym zarządzaniu projektem. W obu okresach badani otrzymali pojedynczą dawkę (wlew dożylny) chlorowodorku doksorubicyny w postaci liposomu 50 mg/ml (produkt testowy lub produkt referencyjny), zgodnie z harmonogramem randomizacji opracowanym przed badaniem, pierwszego dnia badania. cykl chemioterapii.

Okres wymywania pomiędzy każdym kolejnym okresem dawkowania wynosił co najmniej 28 dni. Każdy cykl rozpoczynał się od pobrania seryjnych próbek krwi; łącznie pobrano 25 próbek krwi, ostatnią próbkę krwi pobrano o godzinie 360.00:XNUMX w każdym okresie.

Próbki krwi pobierano w trybie ambulatoryjnym w każdym okresie od godziny 72.00:360.00 do godziny XNUMX:XNUMX w celu określenia stężenia doksorubicyny w osoczu wolnej i kapsułkowanej w liposomach dla Analiza PK.

Przedmioty Kryteria włączenia i wyłączenia

Do badania włączono pacjentki w wieku 18–65 lat, u których rozpoznano raka jajnika (potwierdzonego badaniami cytologicznymi i histopatologicznymi), które już otrzymywały lub miały rozpocząć terapię lekiem referencyjnym (RLD) lub produktem referencyjnym.

Cztery główne kryteria włączenia do tego badania to:

• Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Pacjent z frakcją wyrzutową lewej komory ≥ 50%
• Pacjenci, których oczekiwana długość życia wynosi co najmniej trzy miesiące, określa się poprzez sprawdzenie czynności wątroby, nerek i szpiku kostnego.
• Pacjenci, którzy wyzdrowieli po drobnej (co najmniej tydzień) i poważnej (co najmniej cztery tygodnie) operacji.

Z badania wykluczono kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące rodzinę. W ramach kryteriów wykluczenia oceniono łącznie 18 parametrów.

Niektóre z głównych kryteriów wykluczenia to:

• Zaburzenia czynności serca z występowaniem niestabilnej dławicy piersiowej/arytmii/zawału mięśnia sercowego/wydłużenia Qtc/operacji pomostowania aortalno-wieńcowego/niewydolności serca/objawowej choroby naczyń obwodowych w ciągu ostatnich XNUMX miesięcy
• Znana historia przerzutów do mózgu.
• Istniejąca wcześniej neurotoksyczność motoryczna lub sensoryczna o nasileniu ≥ 2. stopnia według kryteriów NCI
• Pozytywne wyniki testów na zapalenie wątroby i HIV

Zgłaszanie i postępowanie w przypadku zdarzeń niepożądanych

Podczas całego badania badacze zgłosili sześć poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). U dwóch osób zgłoszono gorączkę połączoną z biegunką. U kolejnych dwóch pacjentów zaobserwowano nudności, wymioty i osłabienie.

U jednego pacjenta stwierdzono także gorączkę związaną z hospitalizacją oraz gorączkę nieneutropeniczną z ostrym zapaleniem żołądka i jelit. W chwili pisania tego artykułu wszystkie SAE zostały rozwiązane po stałych obserwacjach pacjenta.

Podczas badania uniknięto reakcji nadwrażliwości spowodowanej zastrzykiem chlorowodorku doksorubicyny w postaci liposomów poprzez podawanie profilaktycznego leku przeciwwymiotnego i deksametazonu w dawce 8 mg.

Wnioski

Badanie zakończyło się sukcesem, gdyż badany produkt wykazał biorównoważność z produktem referencyjnym. Parametry farmakokinetyczne, takie jak Cmax, AUC_0-ti AUC_0-∞ mieściły się w przedziale od 80.00 do 125.00%.

Badania kliniczne Veeda świadczył kompleksowe usługi w zakresie identyfikacji i wyboru ośrodków badań klinicznych, przygotowywania i przesyłania dokumentów regulacyjnych, takich jak protokół, ICF, CRF i raport z badania klinicznego, do organu regulacyjnego ds. leków w imieniu firmy sponsorującej.

Przeszkolone i doświadczone pielęgniarki oraz badacze regularnie monitorowali pacjentów onkologicznych biorących udział w badaniu. Badanie zakończyło się pomyślnie, przy mniejszej liczbie pacjentów przerywających udział w badaniu, zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej.

Ostatecznie produkt został zatwierdzony przez USFDA. Doświadczony personel, w tym zespół głównych i badaczy klinicznych w różnych ośrodkach, zespół zarządzający projektem, agencje ratingowe, flebotomiści, pielęgniarki, zespół piszący artykuły medyczne i zespół bioanalityczny firmy Veeda Clinical Research, jest odpowiedzialny za pomyślne ukończenie tego badania klinicznego.

Cześć, jestem Mansi Shah, a badania kliniczne pielęgniarka z ponad 9-letnim doświadczeniem. Rozpoczęłam praktykę w 2013 roku w szpitalu Sterling Hospital po ukończeniu kursu pielęgniarskiego GNM. Z firmą Veeda współpracuję od 2015 roku.

Jako pracownik naukowy zajmujący się badaniami klinicznymi, mój dzień polega głównie na pomaganiu w działaniach badawczych oraz zapewnianiu bezpieczeństwa i ochrony wolontariuszy oraz dobrego wsparcia przez cały czas trwania badania.

Mimo że każde badanie jest wyjątkowe i każdy dzień jest inny, jestem doświadczonym starszym pracownikiem naukowym i moim obowiązkiem jest towarzyszyć uczestnikom badania w podróży od dnia przyjęcia do podania im dawki aż do momentu otrzymania rozładowany.

Jednak najważniejszym zadaniem pielęgniarki zajmującej się badaniami klinicznymi jest określenie zgody odpowiednich ochotników, którzy wyrażą zgodę na kontynuację badania.

Muszę upewnić się, że wolontariusz rozumie cel badania i związane z nim protokoły. Po przeszkoleniu wolontariuszy muszę sprawdzić, czy kwalifikują się oni do udziału w programie OVIS, a następnie dokładnie sprawdzić je podczas rutynowych badań przesiewowych, takich jak badania krwi i moczu.

Zwykły dzień zaczyna się od przydzielenia mi przez lekarza moich obowiązków zgodnie z przydziałem czasu na naukę. Udaję się do wyznaczonego miejsca, opiekuję się wolontariuszami i sprawdzam ich parametry życiowe.

Mam nadzieję i pracuję nad zminimalizowaniem ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych podczas badań, ale ryzyko jest zawsze obecne. Identyfikacja zdarzeń niepożądanych w możliwie najwcześniejszym terminie wymaga zdyscyplinowanego szkolenia i dogłębnego zrozumienia, co minimalizuje ryzyko dla uczestników badania.

Ze względu na charakter prowadzenia nowatorskich badań ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych zawsze istnieje, a sposobem, w jaki możemy temu przeciwdziałać, jest utrzymywanie oddziałów intensywnej terapii z lekarzami i pielęgniarkami w pogotowiu, dzięki czemu możemy szybko leczyć wszelkie powikłania.

Bezpieczeństwo wolontariuszy jest dla mnie i dla Veedy sprawą najwyższej wagi i podejmujemy wszelkie niezbędne środki, jeśli chodzi o umiejętności personelu i naszą infrastrukturę, aby to zapewnić.

Oprócz opieki nad uczestnikami badań, najważniejszym obowiązkiem pielęgniarki badawczej jest dokumentowanie i rejestrowanie informacji podczas badań klinicznych. I my w Veeda zapewnić jakość i odtwarzalność danych, stosując skrupulatne podejście i przestrzegając najwyższego poziomu integralności.

Bardzo pasjonuję się swoją pracą, ponieważ czuję, że jestem częścią czegoś większego od nas i większej niż moja rola. Chciałem być tego częścią, ponieważ mogę brać udział w badaniach, których celem jest przetestowanie praktyki eksperymentalnej na chętnych ochotnikach i sprawdzenie, czy stanie się ona częścią standardowej praktyki, a tym samym uratuje wiele istnień ludzkich w przyszłości.

Cześć, nazywam się Gangichatti Laxman Kumar i pracuję jako specjalista ds. badań klinicznych w firmie Veeda i tak wygląda mój dzień w życiu

Chociaż mieszkam w Hyderabadzie, być może do czasu, gdy ją przeczytasz, będę odwiedzać witrynę znajdującą się w zupełnie innej części kraju.

Ten blog ma przeprowadzić Cię przez typowy dzień z życia agencji ratingowej.

Współpracownik ds. badań klinicznych odgrywa kluczową rolę w branży farmaceutycznej. Agencja ratingowa jest odpowiedzialna za wizyty kwalifikacyjne przed badaniem, przegląd postępów badania, sprawdzanie jakości i dokładności gromadzenia danych oraz przestrzeganie przez pacjentów wizyt próbnych, a także zapewnia utrzymanie dobrych praktyk klinicznych przez cały okres badania.

Po pomyślnym ukończeniu Pharma-D rozpocząłem pracę jako specjalista ds. bezpieczeństwa w organach regulacyjnych; następnie zająłem się badaniami klinicznymi i rozpocząłem pracę jako CRA w onkologii, neurologii, endokrynologii, kardiologii i medycynie ogólnej.

Pracowałem także w dziale ds DZIECKO prób, gdzie zdobyłem doświadczenie w wielofunkcyjnym zespole, aż w końcu przeniosłem się do Veeda Clinical Research, gdzie dostałem możliwość pracy przy badaniach BA/BE oraz badaniach późnej fazy w dziedzinie onkologii.

Jako agencja ratingowa muszę spędzać dużo czasu na podróżowaniu tam i z powrotem do wszystkich przydzielonych mi ośrodków badawczych, rozmieszczonych po całym kraju, a dziennie odwiedzam od 4 do 5 ośrodków.

Już sam fakt, że muszę być w ciągłym ruchu, co jest częścią mojej pracy, dodaje aspektu podróżniczego tej mieszance, która zawsze pozostaje świeża.

Wierzę, że interakcje społeczne odgrywają ważną rolę w uczeniu się, a dzięki tej roli mogę wchodzić w interakcje z wieloma osobami, od koordynatorów placówki, przez lekarzy, po kierowników projektów, co okazało się dość skuteczne w moim uczeniu się poznawczym.

Mój standardowy dzień pracy obejmuje monitorowanie i nadzorowanie plików danych w ramach procesu weryfikacji danych źródłowych, aby mieć pewność, że witryna wprowadza dane prawidłowo i terminowo. W Veeda bezpieczeństwo pacjenta jest dla nas najważniejsze, dlatego wraz z moim personelem regularnie przeglądam notatki pacjenta, aby zapewnić bezpieczne przeprowadzenie zabiegów zgodnie z protokołem.

Każda rola wiąże się z własnym zestawem wyzwań i rola agencji ratingowej nie jest inna. weeda oferuje elastyczność miejsca pracy, co pomaga mi spokojnie i skutecznie radzić sobie z wyzwaniami.

Jako agencja ratingowa prowadzę dynamiczny tryb życia, ale dla mnie poczucie spełnienia, jakie daje stawienie czoła tym wszystkim wyzwaniom, sprawia, że ​​za każdym razem wybieram ten zawód.

WPROWADZENIE

W naszym ostatnim blogu poświęconym protokołom głównym omawialiśmy definicję protokołu głównego, rodzaje i zalety stosowania protokołu głównego w badaniach klinicznych. W dzisiejszym artykule chcielibyśmy przedstawić Państwu parametry, które są brane pod uwagę przy projektowaniu głównego protokołu dla onkologii leki i leki biologiczne. Podczas przygotowywania protokołów głównych brane są pod uwagę różne parametry, takie jak:

• Szczególne uwagi projektowe
• Rozważania dotyczące rozwoju biomarkerów
• Rozważania statystyczne
• Względy bezpieczeństwa
• Rozważania prawne

SZCZEGÓŁOWE UWAGI PROJEKTOWE W PROTOKOŁACH GŁÓWNYCH

1. Zastosowanie jednego wspólnego wahacza

FDA zaleca stosowanie pojedynczego ramienia kontrolnego z obecną klasą układów i narządów (SOC) podczas opracowywania głównego protokołu, w którym ocenia się wiele leków w ramach jednej choroby. SOC dla populacji docelowej można zmienić w trakcie prowadzenia badania, jeśli istnieją zatwierdzenie nowego leku lub dowody naukowe, które sprawiają, że randomizacja pacjentów na podstawie poprzedniego SOC jest nieetyczna. W takiej sytuacji FDA zaleca sponsorowi zawieszenie rejestracji pacjentów do czasu, gdy protokół, SAP i dokument świadomej zgody protokołu zostaną zmodyfikowane w celu uwzględnienia nowego SOC jako kontroli.

2. Nowatorskie połączenie dwóch lub większej liczby leków badanych

Pisząc główny protokół, w którym dwa lub więcej leków badanych stanowią produkt skojarzony, sponsor powinien podsumować poniższe informacje.

• Bezpieczeństwo produktu kombinowanego
• Farmakologia produktu skojarzonego
• Wstępne dane dotyczące skuteczności każdego badanego leku
• Uzasadnienie stosowania leków jako produktu skojarzonego
• Dowody na jakikolwiek efekt synergistyczny (jeśli występuje) dwóch lub więcej badanych leków stosowanych w skojarzeniu.

FDA zdecydowanie zaleca, aby sponsor zapewnił, że we wszystkich przypadkach zostanie określona zalecana dawka fazy II (RP2D) dla każdego leku o działaniu przeciwnowotworowym.

3. Badania z lekami ukierunkowanymi na wiele biomarkerów

FDA gorąco zachęca do wczesnej dyskusji na temat strategii badań nad biomarkerami, jeśli sponsor planuje zastosować jeden lub więcej biomarkerów w celu ustalenia preferencji pacjenta co do udziału w badaniach. Powinien istnieć określony plan przydziału kwalifikujących się pacjentów. Badania dotyczące selekcji pacjentów należy sprawdzić analitycznie przy użyciu dobrze zdefiniowanych parametrów w przypadku głównych protokołów obejmujących leki ukierunkowane na wiele biomarkerów.

4. Dodawanie i zatrzymywanie ramion leczenia

Przed rozpoczęciem badania sponsor powinien upewnić się, że główny protokół i odpowiadający mu SAP identyfikują warunki, które przyczyniłyby się do adaptacji, takich jak wprowadzenie do badania nowej grupy eksperymentalnej lub nowych grup eksperymentalnych, ponowne oszacowanie wielkości próby na podstawie analizy tymczasowej wyników lub zaprzestania eksperymentalnej części opartej na zasadach daremności.

5. Niezależny Komitet ds. Monitorowania Danych (IDMC)

Główny protokół powinien zawierać szczegółowe informacje dotyczące IDMC zaangażowanego w monitorowanie wyników skuteczności oraz szczegółowe informacje dotyczące niezależnego komitetu ds. oceny bezpieczeństwa (ISAC) zaangażowanego w monitorowanie wyników dotyczących bezpieczeństwa. Jednakże IDMC może spełniać zarówno funkcje bezpieczeństwa, jak i skuteczności. W przypadku marketingu leku onkologicznego, jeśli podstawą zgłoszenia do obrotu jest jedno lub więcej badań cząstkowych, FDA zaleca włączenie niezależnej komisji ds. przeglądu radiologicznego w celu przeprowadzenia zaślepionej oceny nowotworu.

UWAGI ROZWOJU BIOMARKERA

            Główne protokoły oceniające populacje zdefiniowane pod kątem biomarkera powinny wyjaśniać uzasadnienie zastosowania tego konkretnego biomarkera. Sponsor powinien stosować testy do diagnostyki in vitro (IVD), które są walidowane analitycznie, ustalać procedury pobierania próbek, postępowania z nimi oraz plany testów i analiz, jak możliwie wcześnie. Może być konieczne przedstawienie przez sponsora analitycznych danych walidacyjnych IVD do FDA (CDRH lub CBER) w celu ustalenia, czy wyniki kliniczne będą możliwe do interpretacji.

ROZWAŻANIA STATYSTYCZNE

Jeśli sponsor wprowadzi randomizację do projektu badania parasolowego, FDA zaleca, aby w miarę możliwości zastosować standardową grupę kontrolną. Można zastosować metodę statystyczną Bayesa lub inne metody pomijania grupy, modyfikowania wielkości próby lub wdrażania innych strategii adaptacyjnych w przygotowaniu protokołów głównych. SAP powinien zawierać szczegółowe informacje na temat wdrażania metody Bayesa lub innych metod opisanych w wytycznych FDA dla przemysłu Badania kliniczne w zakresie projektowania adaptacyjnego ds. leków i produktów biologicznych oraz wytyczne dotyczące strategii wzbogacania badań klinicznych w celu wsparcia zatwierdzania leków dla ludzi i produktów biologicznych. Rozważania statystyczne dotyczące protokołów głównych można opracować na cztery różne sposoby:

1. Nierandomizowany projekt szacujący aktywność
2. Losowe projekty
3. Protokoły główne wykorzystujące projektowanie adaptacyjne/bayesowskie
4. Protokoły główne z podgrupami zdefiniowanymi przez biomarkery

WZGLĘDY BEZPIECZEŃSTWA

Sponsor powinien powołać zorganizowany zespół ISAC lub IDMC w celu oceny bezpieczeństwa, a także skuteczności wszystkich głównych protokołów. W IND powinien być dobrze zdefiniowany skład tego komitetu i definicja jego obowiązków. Sponsor nie powinien rozpoczynać badania klinicznego, dopóki główny protokół nie zostanie sprawdzony i zatwierdzony przez IRB lub IEC. FDA zachęca do korzystania z centralnego IRB w celu promowania analizy IRB protokołów głównych. Sponsor ma obowiązek przeprowadzać ocenę bezpieczeństwa protokołów głównych częściej niż co roku i przekazywać badaczowi szczegółowe informacje. Jeżeli główny protokół zawiera propozycje włączenia do badania pacjentów pediatrycznych, FDA zaleca, aby IRB uwzględniła badanie pediatryczne ekspert onkologii w swoim zespole, posiadający wiedzę specjalistyczną w zakresie regulacyjnych kryteriów włączania pacjentów pediatrycznych do badań klinicznych, w tym zgody i zgody rodziców. Dokument świadomej zgody należy przedłożyć IRB do przeglądu.

DODATKOWE UWAGI REGULACYJNE

Każdy protokół główny należy przedłożyć FDA jako nowy IND. Ma to na celu uniknięcie nieporozumień w komunikacji wynikających ze złożoności głównych protokołów, które mogą zagrażać bezpieczeństwu pacjenta. Jeśli sponsor prowadzi badanie kliniczne dotyczące więcej niż jednego wskazania dla leków onkologicznych lub biologicznych, IND należy następnie przekazać do Biura Hematologii i Produkty onkologiczne w CDER lub CBER do zatwierdzenia.

REFERENCE

Protokoły główne: Skuteczne strategie projektowania badań klinicznych przyspieszające rozwój leków onkologicznych i biologicznych, Wytyczne dla przemysłu, Draft Guidance.US Departament Zdrowia i Opieki Społecznej, Agencja ds. Żywności i Leków, wrzesień 2018 r.