WPROWADZENIE

W naszym ostatnim blogu poświęconym protokołom głównym omawialiśmy definicję protokołu głównego, rodzaje i zalety stosowania protokołu głównego w badaniach klinicznych. W dzisiejszym artykule chcielibyśmy przedstawić Państwu parametry, które są brane pod uwagę przy projektowaniu głównego protokołu dla onkologii leki i leki biologiczne. Podczas przygotowywania protokołów głównych brane są pod uwagę różne parametry, takie jak:

• Szczególne uwagi projektowe
• Rozważania dotyczące rozwoju biomarkerów
• Rozważania statystyczne
• Względy bezpieczeństwa
• Rozważania prawne

SZCZEGÓŁOWE UWAGI PROJEKTOWE W PROTOKOŁACH GŁÓWNYCH

1. Zastosowanie jednego wspólnego wahacza

FDA zaleca stosowanie pojedynczego ramienia kontrolnego z obecną klasą układów i narządów (SOC) podczas opracowywania głównego protokołu, w którym ocenia się wiele leków w ramach jednej choroby. SOC dla populacji docelowej można zmienić w trakcie prowadzenia badania, jeśli istnieją zatwierdzenie nowego leku lub dowody naukowe, które sprawiają, że randomizacja pacjentów na podstawie poprzedniego SOC jest nieetyczna. W takiej sytuacji FDA zaleca sponsorowi zawieszenie rejestracji pacjentów do czasu, gdy protokół, SAP i dokument świadomej zgody protokołu zostaną zmodyfikowane w celu uwzględnienia nowego SOC jako kontroli.

2. Nowatorskie połączenie dwóch lub większej liczby leków badanych

Pisząc główny protokół, w którym dwa lub więcej leków badanych stanowią produkt skojarzony, sponsor powinien podsumować poniższe informacje.

• Bezpieczeństwo produktu kombinowanego
• Farmakologia produktu skojarzonego
• Wstępne dane dotyczące skuteczności każdego badanego leku
• Uzasadnienie stosowania leków jako produktu skojarzonego
• Dowody na jakikolwiek efekt synergistyczny (jeśli występuje) dwóch lub więcej badanych leków stosowanych w skojarzeniu.

FDA zdecydowanie zaleca, aby sponsor zapewnił, że we wszystkich przypadkach zostanie określona zalecana dawka fazy II (RP2D) dla każdego leku o działaniu przeciwnowotworowym.

3. Badania z lekami ukierunkowanymi na wiele biomarkerów

FDA gorąco zachęca do wczesnej dyskusji na temat strategii badań nad biomarkerami, jeśli sponsor planuje zastosować jeden lub więcej biomarkerów w celu ustalenia preferencji pacjenta co do udziału w badaniach. Powinien istnieć określony plan przydziału kwalifikujących się pacjentów. Badania dotyczące selekcji pacjentów należy sprawdzić analitycznie przy użyciu dobrze zdefiniowanych parametrów w przypadku głównych protokołów obejmujących leki ukierunkowane na wiele biomarkerów.

4. Dodawanie i zatrzymywanie ramion leczenia

Przed rozpoczęciem badania sponsor powinien upewnić się, że główny protokół i odpowiadający mu SAP identyfikują warunki, które przyczyniłyby się do adaptacji, takich jak wprowadzenie do badania nowej grupy eksperymentalnej lub nowych grup eksperymentalnych, ponowne oszacowanie wielkości próby na podstawie analizy tymczasowej wyników lub zaprzestania eksperymentalnej części opartej na zasadach daremności.

5. Niezależny Komitet ds. Monitorowania Danych (IDMC)

Główny protokół powinien zawierać szczegółowe informacje dotyczące IDMC zaangażowanego w monitorowanie wyników skuteczności oraz szczegółowe informacje dotyczące niezależnego komitetu ds. oceny bezpieczeństwa (ISAC) zaangażowanego w monitorowanie wyników dotyczących bezpieczeństwa. Jednakże IDMC może spełniać zarówno funkcje bezpieczeństwa, jak i skuteczności. W przypadku marketingu leku onkologicznego, jeśli podstawą zgłoszenia do obrotu jest jedno lub więcej badań cząstkowych, FDA zaleca włączenie niezależnej komisji ds. przeglądu radiologicznego w celu przeprowadzenia zaślepionej oceny nowotworu.

UWAGI ROZWOJU BIOMARKERA

            Główne protokoły oceniające populacje zdefiniowane pod kątem biomarkera powinny wyjaśniać uzasadnienie zastosowania tego konkretnego biomarkera. Sponsor powinien stosować testy do diagnostyki in vitro (IVD), które są walidowane analitycznie, ustalać procedury pobierania próbek, postępowania z nimi oraz plany testów i analiz, jak możliwie wcześnie. Może być konieczne przedstawienie przez sponsora analitycznych danych walidacyjnych IVD do FDA (CDRH lub CBER) w celu ustalenia, czy wyniki kliniczne będą możliwe do interpretacji.

ROZWAŻANIA STATYSTYCZNE

Jeśli sponsor wprowadzi randomizację do projektu badania parasolowego, FDA zaleca, aby w miarę możliwości zastosować standardową grupę kontrolną. Można zastosować metodę statystyczną Bayesa lub inne metody pomijania grupy, modyfikowania wielkości próby lub wdrażania innych strategii adaptacyjnych w przygotowaniu protokołów głównych. SAP powinien zawierać szczegółowe informacje na temat wdrażania metody Bayesa lub innych metod opisanych w wytycznych FDA dla przemysłu Badania kliniczne w zakresie projektowania adaptacyjnego ds. leków i produktów biologicznych oraz wytyczne dotyczące strategii wzbogacania badań klinicznych w celu wsparcia zatwierdzania leków dla ludzi i produktów biologicznych. Rozważania statystyczne dotyczące protokołów głównych można opracować na cztery różne sposoby:

1. Nierandomizowany projekt szacujący aktywność
2. Losowe projekty
3. Protokoły główne wykorzystujące projektowanie adaptacyjne/bayesowskie
4. Protokoły główne z podgrupami zdefiniowanymi przez biomarkery

WZGLĘDY BEZPIECZEŃSTWA

Sponsor powinien powołać zorganizowany zespół ISAC lub IDMC w celu oceny bezpieczeństwa, a także skuteczności wszystkich głównych protokołów. W IND powinien być dobrze zdefiniowany skład tego komitetu i definicja jego obowiązków. Sponsor nie powinien rozpoczynać badania klinicznego, dopóki główny protokół nie zostanie sprawdzony i zatwierdzony przez IRB lub IEC. FDA zachęca do korzystania z centralnego IRB w celu promowania analizy IRB protokołów głównych. Sponsor ma obowiązek przeprowadzać ocenę bezpieczeństwa protokołów głównych częściej niż co roku i przekazywać badaczowi szczegółowe informacje. Jeżeli główny protokół zawiera propozycje włączenia do badania pacjentów pediatrycznych, FDA zaleca, aby IRB uwzględniła badanie pediatryczne ekspert onkologii w swoim zespole, posiadający wiedzę specjalistyczną w zakresie regulacyjnych kryteriów włączania pacjentów pediatrycznych do badań klinicznych, w tym zgody i zgody rodziców. Dokument świadomej zgody należy przedłożyć IRB do przeglądu.

DODATKOWE UWAGI REGULACYJNE

Każdy protokół główny należy przedłożyć FDA jako nowy IND. Ma to na celu uniknięcie nieporozumień w komunikacji wynikających ze złożoności głównych protokołów, które mogą zagrażać bezpieczeństwu pacjenta. Jeśli sponsor prowadzi badanie kliniczne dotyczące więcej niż jednego wskazania dla leków onkologicznych lub biologicznych, IND należy następnie przekazać do Biura Hematologii i Produkty onkologiczne w CDER lub CBER do zatwierdzenia.

REFERENCE

Protokoły główne: Skuteczne strategie projektowania badań klinicznych przyspieszające rozwój leków onkologicznych i biologicznych, Wytyczne dla przemysłu, Draft Guidance.US Departament Zdrowia i Opieki Społecznej, Agencja ds. Żywności i Leków, wrzesień 2018 r.