Wprowadzenie

Rak to śmiertelna choroba, która powoduje śmierć wielu osób na całym świecie. Badacze z branży biotechnologicznej i farmaceutycznej prowadzą szeroko zakrojone badania w celu opracowania leków przeciwnowotworowych. Jednak obecnie stosowane leki stosowane w leczeniu nowotworów mają wiele luk.

Są toksyczne, mało specyficzne i mają krótki okres półtrwania. Trudności w podawaniu złożonych cząsteczek onkologicznych, w połączeniu z powyższymi przeszkodami, doprowadziły do ​​skutków ubocznych, nieprzestrzegania zaleceń i niedogodności dla pacjenta w przypadku wielu obecnych metod leczenia raka.

Liposomy to systemy dostarczania leków wielkości nano, które okazały się dość skuteczne w poprawie selektywności chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.

Jednak eksperci ds. badań klinicznych stoją przed wieloma wyzwaniami podczas projektowania Biorównoważność (BE) badania dotyczące generycznych leków onkologicznych. Obejmuje to wybór populacji do badania, wybór indywidualnej dawki dla pacjentów, wybór wymaganego projektu badania (projekt badania naprzemiennego lub w stanie stacjonarnym) oraz przetwarzanie próbek w ośrodkach badawczych ze względu na niepewność pobierania próbek, wysoki odsetek pacjentów przerywających naukę i rygorystyczne przepisy. wytyczne.

Badanie biorównoważności zazwyczaj przeprowadza się na zdrowych ochotnikach, jeśli lek wykazał profil bezpieczeństwa w zdrowej populacji i nie jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym.

Jednakże to samo nie jest etycznie i medycznie akceptowalne w przypadku większości leków przeciwnowotworowych ze względu na cytotoksyczność w zdrowej populacji. Co więcej, wymagania regulacyjne różnią się w zależności od regionu.

Jak zaprojektować badanie generycznego produktu onkologicznego dotyczącego wstrzykiwania liposomów u pacjentów chorych na raka?

Przegląd badań

Firma Veeda Clinical Research zakończyła otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe, krzyżowe badanie biorównoważności preparatu Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection 2 mg/ml, obejmującego dwa rodzaje leczenia, dwa okresy, dwie sekwencje, pojedynczą dawkę indyjskiej firmy sponsorującej w celu poddania się USFDA.

Badanie zostało ukończone w wyznaczonym terminie przy skrupulatnym zarządzaniu projektem. W obu okresach badani otrzymali pojedynczą dawkę (wlew dożylny) chlorowodorku doksorubicyny w postaci liposomu 50 mg/ml (produkt testowy lub produkt referencyjny), zgodnie z harmonogramem randomizacji opracowanym przed badaniem, pierwszego dnia badania. cykl chemioterapii.

Okres wymywania pomiędzy każdym kolejnym okresem dawkowania wynosił co najmniej 28 dni. Każdy cykl rozpoczynał się od pobrania seryjnych próbek krwi; łącznie pobrano 25 próbek krwi, ostatnią próbkę krwi pobrano o godzinie 360.00:XNUMX w każdym okresie.

Próbki krwi pobierano w trybie ambulatoryjnym w każdym okresie od godziny 72.00:360.00 do godziny XNUMX:XNUMX w celu określenia stężenia doksorubicyny w osoczu wolnej i kapsułkowanej w liposomach dla Analiza PK.

Przedmioty Kryteria włączenia i wyłączenia

Do badania włączono pacjentki w wieku 18–65 lat, u których rozpoznano raka jajnika (potwierdzonego badaniami cytologicznymi i histopatologicznymi), które już otrzymywały lub miały rozpocząć terapię lekiem referencyjnym (RLD) lub produktem referencyjnym.

Cztery główne kryteria włączenia do tego badania to:

• Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Pacjent z frakcją wyrzutową lewej komory ≥ 50%
• Pacjenci, których oczekiwana długość życia wynosi co najmniej trzy miesiące, określa się poprzez sprawdzenie czynności wątroby, nerek i szpiku kostnego.
• Pacjenci, którzy wyzdrowieli po drobnej (co najmniej tydzień) i poważnej (co najmniej cztery tygodnie) operacji.

Z badania wykluczono kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące rodzinę. W ramach kryteriów wykluczenia oceniono łącznie 18 parametrów.

Niektóre z głównych kryteriów wykluczenia to:

• Zaburzenia czynności serca z występowaniem niestabilnej dławicy piersiowej/arytmii/zawału mięśnia sercowego/wydłużenia Qtc/operacji pomostowania aortalno-wieńcowego/niewydolności serca/objawowej choroby naczyń obwodowych w ciągu ostatnich XNUMX miesięcy
• Znana historia przerzutów do mózgu.
• Istniejąca wcześniej neurotoksyczność motoryczna lub sensoryczna o nasileniu ≥ 2. stopnia według kryteriów NCI
• Pozytywne wyniki testów na zapalenie wątroby i HIV

Zgłaszanie i postępowanie w przypadku zdarzeń niepożądanych

Podczas całego badania badacze zgłosili sześć poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). U dwóch osób zgłoszono gorączkę połączoną z biegunką. U kolejnych dwóch pacjentów zaobserwowano nudności, wymioty i osłabienie.

U jednego pacjenta stwierdzono także gorączkę związaną z hospitalizacją oraz gorączkę nieneutropeniczną z ostrym zapaleniem żołądka i jelit. W chwili pisania tego artykułu wszystkie SAE zostały rozwiązane po stałych obserwacjach pacjenta.

Podczas badania uniknięto reakcji nadwrażliwości spowodowanej zastrzykiem chlorowodorku doksorubicyny w postaci liposomów poprzez podawanie profilaktycznego leku przeciwwymiotnego i deksametazonu w dawce 8 mg.

Wnioski

Badanie zakończyło się sukcesem, gdyż badany produkt wykazał biorównoważność z produktem referencyjnym. Parametry farmakokinetyczne, takie jak Cmax, AUC_0-ti AUC_0-∞ mieściły się w przedziale od 80.00 do 125.00%.

Badania kliniczne Veeda świadczył kompleksowe usługi w zakresie identyfikacji i wyboru ośrodków badań klinicznych, przygotowywania i przesyłania dokumentów regulacyjnych, takich jak protokół, ICF, CRF i raport z badania klinicznego, do organu regulacyjnego ds. leków w imieniu firmy sponsorującej.

Przeszkolone i doświadczone pielęgniarki oraz badacze regularnie monitorowali pacjentów onkologicznych biorących udział w badaniu. Badanie zakończyło się pomyślnie, przy mniejszej liczbie pacjentów przerywających udział w badaniu, zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej.

Ostatecznie produkt został zatwierdzony przez USFDA. Doświadczony personel, w tym zespół głównych i badaczy klinicznych w różnych ośrodkach, zespół zarządzający projektem, agencje ratingowe, flebotomiści, pielęgniarki, zespół piszący artykuły medyczne i zespół bioanalityczny firmy Veeda Clinical Research, jest odpowiedzialny za pomyślne ukończenie tego badania klinicznego.