Les essais biologiques sont impliqués à chaque étape de la découverte d'un médicament, depuis l'identification de la cible jusqu'à la découverte du composé principal. Les essais biologiques fournissent des informations précieuses qui démontrent la puissance thérapeutique d'un médicament faisant l'objet d'une enquête.

Les données générées lors des essais biologiques jouent également un rôle essentiel dans le développement de médicaments et le contrôle qualité des produits biologiques finis. Des essais biologiques correctement conçus aident à évaluer l'effet biologique, l'activité, le processus de transduction du signal et la capacité de liaison au récepteur d'un produit médicamenteux ou d'un produit biologique sur une cible biologique (protéines) par rapport à une référence ou un standard sur un système biologique approprié.

Les sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques impliquées dans la découverte et le développement de médicaments sont continuellement confrontées au défi de développer des tests biologiquement pertinents pour l'analyse de multiples mécanismes potentiels.

Le processus implique l’utilisation de réactifs de qualité critique, l’utilisation de lignées cellulaires spécifiques et de médicaments d’essai purifiés et de produits médicamenteux de référence, ce qui peut parfois devenir une contrainte. La plupart de ces activités nécessitent suffisamment de temps, ce qui peut devenir un facteur limitant pour les fabricants biopharmaceutiques.

Cela vaut la peine d'externaliser les activités Fournisseurs de services CRO réputés pour gagner du temps dans les efforts de développement et également pour avoir une opinion impartiale sur les activités fonctionnelles du produit médicamenteux.

Le groupe Veeda dispose de scientifiques qualifiés et expérimentés pour concevoir, développer, exécuter et valider les essais biologiques pour les entreprises et fournit des services d'essais biologiques de premier ordre (in vitro ainsi que  in vivo) qui génèrent des données significatives pour soutenir les entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques dans leur parcours de découverte et de développement de médicaments.

L'expérience du groupe Veeda dans le développement et l'exécution d'essais biologiques comprend :

• Test de neutralisation de la réduction des plaques (test PRNT)
• In vitro Test d'activation de lignées cellulaires humaines de sensibilisation cutanée (test h-CLAT)
• Test Nab
• Développement de tests (pharmacodynamique, pharmacocinétique, immunogénicité et évaluation des biomarqueurs)
• In vivo Essais biologiques pour des molécules médicamenteuses telles que l'hormone lutéinisante, l'époétine, l'HCG, la FSH recombinante, la β-HCG et l'insuline.
• Test ADCC pour les biosimilaires et différents autres tests comme Ex vivo test, test cellulaire, test de liaison aux récepteurs, test de libération de cytokines et test ADA.

Veeda Group fournit des services intégrés de découverte, de développement et de réglementation avec ses multiples plateformes technologiques :

• Etudes exploratoires de toxicologie
• Études de toxicologie réglementaire
• In vitro Essais biologiques
• Ex vivo Essais biologiques

Le groupe possède également l'expérience nécessaire pour gérer une gamme diversifiée de produits biothérapeutiques tels que les anticorps monoclonaux thérapeutiques, l'insuline et ses analogues, les cytokines, les héparines de faible poids moléculaire, Biosimilaires, Hormones et biomarqueurs.

Le groupe Veeda a démontré sa capacité à développer des protéines recombinantes telles que des protéines non glycosylées et des glycoprotéines dérivées de systèmes d'expression d'hôtes bactériens ou mammifères.

Essais biologiques dans le développement de médicaments précliniques

Les analyses biologiques ou essais biologiques sont des outils essentiels dans développement préclinique de médicaments. Les essais biologiques précliniques peuvent être in vivo, ex vivoet in vitro.

in vivo les essais biologiques fournissent une mesure plus réaliste et prédictive des effets fonctionnels des tests avec des produits médicamenteux de référence ou du matériel standard d'activité définie, ainsi que l'application d'outils statistiques, de techniques de laboratoire spécifiques à l'étude et le respect du protocole d'étude bien conçu.

Ces tests capturent mieux la complexité de l'engagement des cibles, du métabolisme et de la pharmacocinétique des nouveaux médicaments que in vitro bioessais.

Les mammifères expérimentaux les plus couramment utilisés en iin vivo les tests d'efficacité sont des souris et des rats. Occasionnellement, d’autres espèces peuvent être utilisées en fonction de la sensibilité et de l’adéquation des tests.

Développement et validation d'essais biologiques

Les essais biologiques sont utilisés comme méthode de criblage pour identifier les signaux qui indiquent l'activité biologique souhaitée à partir d'un ensemble de composés. En général, deux types différents de signaux peuvent être générés par un essai biologique, une dose-réponse linéaire et une dose-réponse sigmoïde (en forme de S).

Puisqu’une solution unique ne convient pas à tous les essais biologiques, il est bon d’évaluer et d’analyser les données afin de développer une approche précise pour réaliser chaque essai biologique.

Les étapes du cycle de vie d’un essai biologique sont divisées en :

Étape 1 : Conception, développement et optimisation de la méthode

Étape 2 : Qualification de la performance de la procédure

Étape 3 : Vérification de la performance de la procédure (adapté à l'objectif)

Développer un essai biologique qui répond aux exigences réglementaires et permet d’enregistrer un produit médicamenteux est un processus très complexe.

L'élaboration d'un essai biologique implique de nombreuses stratégies et conceptions tactiques, comme la sélection du bon in vivo plate-forme, conception appropriée de la méthode ou de la plaque, analyse des données, stratégie de durabilité du système/échantillon, mise en œuvre de la méthode, performances de la méthode et surveillance.

Il y a plusieurs étapes à suivre pour le développement et la validation des essais biologiques, telles que la sélection dose-réponse et d'ajustement de courbe, le développement de références, le calcul de l'activité, la caractérisation des essais biologiques, la conception du calculateur d'essais biologiques, la normalisation et l'automatisation des essais biologiques, et enfin , évaluation.

Le développement de méthodes et la validation des essais biologiques comprennent trois domaines fondamentaux :

1. Validation pré-étude (phase d’identification et de conception)
2. Validation en cours d'étude (phase de développement et de production)
3. Validation croisée ou validation de transfert de méthode

Lors du développement de la méthode, les conditions et procédures d'analyse sont sélectionnées pour minimiser l'impact des sources potentielles d'invalidité. En venant à la validation statistique d'un in vivo test, il implique quatre composants principaux :

1. Conception d’étude et méthode d’analyse des données adéquates
2. Randomisation appropriée des animaux
3. Puissance statistique et taille d'échantillon appropriées
4. Reproductibilité adéquate entre les analyses.

Le plan en groupes parallèles, le plan en blocs randomisés, le plan à mesures répétées et le plan croisé sont les types de base de plans expérimentaux utilisés dans in vivo essai.

Voici les facteurs clés à garder à l’esprit lors de la conception d’un in vivo essai:

• Tous les effets biologiques significatifs (pharmacologiquement) doivent être statistiquement significatifs.
• En l’absence de tests biologiquement pertinents, une gamme d’effets plausibles peut être envisagée.
• Les paramètres clés doivent être bien définis avant le début du test.
• Les animaux doivent être répartis au hasard et de manière appropriée dans les groupes de traitement.
• Les niveaux de dose doivent être sélectionnés de manière appropriée. La sélection de la dose et de l’ajustement de la courbe fait partie des aspects les plus critiques du développement d’essais biologiques. La dose est déterminée en fonction du type de modèle utilisé dans le signal pour ajuster les données. Pour les conceptions sigmoïdales, un modèle logistique à quatre ou cinq paramètres (4PL ou 5PL) ajuste les données, tandis que, pour la conception linéaire, un modèle d'analyse de lignes parallèles (PLA) ajuste les données.

Pour un modèle 4PL, neuf doses sont recommandées :

1. Trois doses dans l'asymptote inférieure
2. Trois doses dans l'asymptote supérieure
3. Trois doses dans la plage linéaire

En revanche, pour un modèle PLA, un minimum de quatre doses est recommandé. Un minimum de trois doses consécutives est requis pour tracer la courbe de dose.

• La sélection des groupes témoins et des moments de collecte des échantillons doit être optimale.
• Les stratégies de conception doivent minimiser la variabilité et maximiser les informations.

Comprendre la conception, les développements et la validation statistique de in vivo essai biologique plus en détail, contactez-nous à https://www.veedacr.com. On peut également lire les lignes directrices mentionnées par le NIH en visitant le lien :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92013/pdf/Bookshelf_NBK92013.pdf

Bibliographie

1. A. Little, « Éléments essentiels du développement de bioessais », BioPharm International 32 (11) 2019
2. Padmalayam, Ph.D., Développement de tests pour la découverte de médicaments
3. Zwierzyna M, Overington JP (2017) Classification et analyse d'une vaste collection de descriptions d'essais biologiques in vivo. PLoS Comput Biol13(7) : e1005641. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005641
4. White JR, Abodeely M, Ahmed S, Debauve G, Johnson E, Meyer DM, Mozier NM, Naumer M, Pepe A, Qahwash I, Rocnik E, Smith JG, Stokes ES, Talbot JJ, Wong PY. Meilleures pratiques en matière de développement d'essais biologiques pour soutenir l'enregistrement des produits biopharmaceutiques. Biotechniques. Septembre 2019;67(3):126-137. est ce que je : 10.2144/btn-2019-0031. Publication en ligne le 2019 août 5. PMID : 31379198.
5. F Chana et Hursh D, Essais biologiques tout au long du cycle de vie du produit : perspectives des examens du CDER et du CBER.
6. Haas J, Manro J, Shannon H et al. Directives pour les tests in vivo. 2012er mai 1 [Mise à jour le 2012er octobre 1]. Dans : Markossian S, Grossman A, Brimacombe K et al., éditeurs. Manuel d'orientation des analyses [Internet]. Bethesda (MD) : Eli Lilly & Company et le National Center for Advancing Translational Sciences ; 2004-. URL de la bibliothèque : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/

Informatique de laboratoire : révolutionner la R&D pharmaceutique

Lire la suite ..

Introduction

Le cancer est une maladie mortelle entraînant la mort de nombreuses personnes à travers le monde. Les chercheurs en biotechnologie et en pharmacie mènent des études approfondies pour développer des médicaments destinés à traiter le cancer. Cependant, les médicaments actuellement utilisés dans le traitement du cancer présentent de nombreuses lacunes.

Ils sont toxiques, manquent de spécificité et ont des demi-vies courtes. La difficulté d’administrer des molécules oncologiques complexes, ainsi que les obstacles ci-dessus, ont conduit à des effets secondaires, à une non-observance et à des désagréments pour les patients face à de nombreux traitements actuels contre le cancer.

Les liposomes sont des systèmes d’administration de médicaments de taille nanométrique qui se sont révélés très efficaces pour améliorer la sélectivité des agents chimiothérapeutiques anticancéreux.

Cependant, les experts en essais cliniques sont confrontés à de nombreux défis lors de la conception d'un Bioéquivalence (BE) étude sur les médicaments génériques en oncologie. Cela comprend la sélection de la population étudiée, la sélection de la dose individuelle pour les patients, la sélection de la conception de l'étude requise (conception croisée ou à l'état d'équilibre) et le traitement des échantillons sur les sites des enquêteurs en raison de l'incertitude d'échantillonnage, des taux d'abandon élevés des patients et des réglementations strictes. des lignes directrices.

Une étude de bioéquivalence est généralement menée auprès de volontaires sains si le médicament a montré un profil d’innocuité dans une population en bonne santé et ne constitue pas un médicament à index thérapeutique étroit.

Cependant, la même chose n’est pas éthiquement et médicalement acceptable pour la plupart des médicaments anticancéreux en raison de leur cytotoxicité dans une population en bonne santé. De plus, les exigences réglementaires varient également d’une région à l’autre.

Comment concevoir une étude pour un produit générique d'oncologie sur l'injection de liposomes impliquant des patients cancéreux ?

Aperçu de l'étude

Veeda Clinical Research a réalisé une étude ouverte, randomisée, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à dose unique, multicentrique, à jeun et croisée de bioéquivalence de l'injection de liposome de chlorhydrate de doxorubicine à 2 mg/mL chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire pour une société sponsor basée en Inde en vue d'une soumission à l'USFDA.

L'étude a été réalisée dans les délais impartis avec une gestion de projet minutieuse. Au cours des deux périodes, les sujets ont reçu une dose unique de 50 mg/m2 (perfusion intraveineuse) de chlorhydrate de doxorubicine liposome injectable à 2 mg/mL (soit le produit de test, soit le produit de référence), selon le calendrier de randomisation créé avant l'essai, le premier jour de l'essai. cycle de chimiothérapie.

La période de sevrage était d'au moins 28 jours entre chaque période de traitement consécutive. Chaque cycle commençait par la collecte d'échantillons de sang en série ; un total de 25 échantillons de sang ont été collectés, le dernier échantillon de sang étant collecté à 360.00 heures dans chaque période.

Des échantillons de sang de 72.00h360.00 à XNUMXhXNUMX ont été prélevés sur une base ambulatoire au cours de chaque période afin de déterminer les concentrations plasmatiques de doxorubicine libre et encapsulée dans des liposomes pour Analyse pharmacocinétique.

Critères d'inclusion et d'exclusion des sujets

L'étude a porté sur des patientes âgées de 18 à 65 ans atteintes d'un cancer de l'ovaire (confirmé par des tests cytologiques et histopathologiques) et qui recevaient déjà ou devaient commencer un traitement avec le médicament répertorié de référence (RLD) ou le produit standard de référence.

Les quatre principaux critères d’inclusion dans cette étude étaient :

• Sujets avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Sujet avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %
• Les sujets ayant une espérance de vie d'au moins trois mois sont déterminés en vérifiant la fonction du foie, des reins et de la moelle osseuse.
• Sujets qui s'étaient remis d'une intervention chirurgicale mineure (au moins une semaine) et majeure (au moins quatre semaines).

Les femmes enceintes, allaitantes ou planifiant de fonder une famille ont été exclues de l’étude. Au total, 18 paramètres ont été jugés selon des critères d'exclusion.

Certains des principaux critères d'exclusion étaient :

• Insuffisance de la fonction cardiaque avec apparition d'angor instable/arythmie/infarctus du myocarde/allongement de l'intervalle Qtc/pontage aorto-coronarien/insuffisance cardiaque/maladie vasculaire périphérique symptomatique au cours des six derniers mois
• Antécédents connus de métastases cérébrales.
• Neurotoxicité motrice ou sensorielle préexistante d'une sévérité ≥ grade 2 selon les critères du NCI
• Résultats de tests positifs pour l'hépatite et le VIH

Signalement et traitement des événements indésirables

Les enquêteurs ont signalé six événements indésirables graves (EIG) au cours de l'ensemble de l'étude. Une fièvre accompagnée de diarrhée a été rapportée chez deux sujets. Deux autres sujets ont été observés avec des nausées, des vomissements et une faiblesse.

De la fièvre due à une hospitalisation et une fièvre non neutropénique avec gastro-entérite aiguë ont également été observées chez un sujet chacune. Au moment de la rédaction de cet article, tous les EIG ont été résolus après un suivi constant auprès du patient.

Au cours de l'étude, la réaction d'hypersensibilité due à l'injection de liposome de chlorhydrate de doxorubicine a été évitée en administrant un antiémétique prophylactique et une injection de dexaméthasone à 8 mg.

Conclusion

L'étude a été couronnée de succès puisque le produit testé a montré une bioéquivalence avec le produit de référence. Les paramètres pharmacocinétiques comme la Cmax, l'ASC_0-t, et AUC_0-∞ étaient compris entre 80.00 et 125.00 %.

Recherche clinique Veeda fourni des services de bout en bout pour identifier et sélectionner les sites d'essais cliniques, préparer et soumettre des documents réglementaires tels que le protocole, l'ICF, le CRF et le rapport d'étude clinique à l'autorité de réglementation des médicaments au nom de la société sponsor.

Des infirmières et des enquêteurs formés et expérimentés ont régulièrement surveillé les patients en oncologie qui ont participé à l'étude. L'étude s'est déroulée avec succès avec moins d'abandons de patients, dans le respect des principes de bonnes pratiques cliniques.

Finalement, le produit a été approuvé par l'USFDA. Le personnel expérimenté, y compris l'équipe des chercheurs principaux et cliniques des différents sites, l'équipe de gestion de projet, les ARC, les phlébotomistes, les infirmières, l'équipe de rédaction médicale et l'équipe bioanalytique de Veeda Clinical Research, est responsable de la réussite de cet essai clinique.

Bonjour, je m'appelle Mansi Shah, un recherche clinique infirmière avec plus de 9 ans d'expérience. J'ai commencé ma pratique en 2013 à l'hôpital Sterling après avoir terminé mon cours de soins infirmiers GNM. Je travaille avec Veeda depuis 2015.

En tant qu'associé de recherche clinique, ma journée consiste principalement à contribuer aux activités de recherche et à assurer la sécurité et la protection des volontaires et à ce que les volontaires soient bien soutenus tout au long de l'étude de recherche.

Même si chaque recherche est unique et chaque jour varié, je suis un associé de recherche senior chevronné et mon devoir est d'être aux côtés des participants à la recherche tout au long de leur parcours, du jour de leur admission à leur traitement et jusqu'au moment où ils reçoivent déchargé.

Cependant, la tâche la plus importante d’une infirmière de recherche clinique consiste à déterminer le consentement des volontaires appropriés qui consentent à poursuivre l’étude.

Je dois m'assurer que le volontaire comprend ce que la recherche cherche à accomplir et les protocoles qui y sont associés. Après avoir informé les volontaires, je dois vérifier leur éligibilité via OVIS et la revérifier grâce à des examens de routine comme des analyses de sang et d'urine.

Une journée habituelle commence avec un médecin qui m'attribue mes tâches selon les créneaux d'étude. Je me rends à l'endroit désigné, m'occupe des volontaires et vérifie leurs signes vitaux.

J'espère et je m'efforce de minimiser le risque d'événements indésirables pendant la recherche, mais le risque est toujours là. L'identification des événements indésirables le plus tôt possible nécessite une formation disciplinée et une compréhension approfondie, minimisant ainsi les risques pour les participants à la recherche.

Compte tenu de la nature même de la conduite de nouvelles recherches, le risque d'événements indésirables est toujours présent, et nous pouvons le contrecarrer en mettant en place des services de soins intensifs dotés de médecins et d'infirmières en attente afin que nous puissions traiter toute complication en toute hâte.

La sécurité des bénévoles est de la plus haute importance pour moi et pour Veeda, et nous prenons toutes les mesures nécessaires, en termes de compétences du personnel et de notre infrastructure, pour garantir la même chose.

Outre le fait de prendre soin des participants à la recherche, la documentation et l'enregistrement des informations pendant les essais cliniques constituent la responsabilité la plus importante d'une infirmière de recherche. Et nous chez Veeda assurer la qualité et la reproductibilité des données en adoptant une approche méticuleuse et en suivant le plus haut niveau d’intégrité.

Je suis extrêmement passionné par mon travail car je sens que je fais partie de quelque chose qui nous dépasse et qui dépasse mon rôle. Je voulais en faire partie, car je fais partie de la recherche qui vise à tester une pratique expérimentale sur des volontaires volontaires et à la voir devenir une partie de la pratique standard, sauvant ainsi de nombreuses vies à l'avenir.

Bonjour, je m'appelle Gangichatti Laxman Kumar et je travaille en tant qu'associé de recherche clinique chez Veeda, et voici à quoi ressemble une journée de ma vie.

Bien que je sois basé à Hyderabad, je suis peut-être en train de visiter un site situé dans une partie complètement différente du pays au moment où vous le lirez.

Ce blog est censé vous guider à travers une journée type dans la vie d’un ARC.

Un associé de recherche clinique joue un rôle crucial au sein de l’entreprise pharmaceutique. Un ARC est responsable des visites de qualification préalables à l'étude, de l'examen des progrès de l'étude, de la vérification de la qualité et de l'exactitude de la collecte des données et de la conformité des patients aux visites d'essai, et veillera au maintien de bonnes pratiques cliniques tout au long de l'essai.

Après avoir terminé avec succès Pharma-D, j'ai commencé à travailler en tant qu'associé de sécurité auprès des organismes de réglementation ; après cela, je suis passé aux opérations de recherche clinique et j'ai commencé à travailler comme ARC en oncologie, neurologie, endocrinologie, cardiologie et médecine générale.

J'ai également travaillé au département de BÉBÉ essais, où j'ai fait l'expérience d'une équipe multifonctionnelle, et j'ai finalement rejoint Veeda Clinical Research, où j'ai eu l'opportunité de travailler dans des études BA/BE ainsi que dans des essais de phase tardive dans le domaine de l'oncologie.

En tant qu'ARC, je dois passer beaucoup de temps à voyager entre tous les sites de recherche qui m'ont été confiés et qui sont répartis dans tout le pays, et je visite 4 à 5 sites par jour.

Le fait même d'être constamment en mouvement, ce qui fait partie de mon travail, ajoute un aspect voyage qui reste toujours frais.

Je crois que l'interaction sociale joue un rôle important dans l'apprentissage, et grâce à ce rôle, je peux interagir avec de nombreuses personnes, des coordinateurs de site aux médecins en passant par les chefs de projet, ce qui s'est avéré très efficace dans mon apprentissage cognitif.

Ma journée de travail standard consiste à surveiller et superviser les fichiers de données dans le cadre du processus de vérification des données sources afin de garantir que le site saisit les données avec précision et en temps opportun. La sécurité d'un patient est de la plus haute importance chez Veeda et moi-même, avec mon personnel, évaluons régulièrement les notes des patients pour garantir le déroulement sûr des procédures conformément au protocole.

Chaque rôle comporte son propre ensemble de défis, et le rôle d’une ARC n’est pas différent. veeda offre une flexibilité sur le lieu de travail, ce qui m'aide à relever les défis avec calme et efficacité.

En tant qu'ARC, j'exerce un style de vie trépidant, mais pour moi, le sentiment d'accomplissement que je ressens en relevant tous ces défis est ce qui me pousse à choisir ce secteur de profession à chaque fois.

INTRODUCTION

Dans notre dernier blog sur les protocoles maîtres, nous avons discuté de la définition du protocole maître, des types et des avantages de l'utilisation du protocole maître dans les essais cliniques. Dans l'article d'aujourd'hui, nous aimerions vous présenter les paramètres qui sont pris en compte lors de la conception d'un protocole maître en oncologie. médicaments et produits biologiques. Lors de l’élaboration des protocoles maîtres, différents paramètres sont pris en compte comme :

• Considérations de conception spécifiques
• Considérations sur le développement de biomarqueurs
• Considérations statistiques
• Considérations de sécurité
• Considérations réglementaires

CONSIDÉRATIONS SPÉCIFIQUES DE CONCEPTION DANS LES PROTOCOLES MAÎTRES

1. Utilisation d’un seul bras de commande commun

La FDA recommande l'utilisation d'un seul bras témoin avec la classe de systèmes d'organes (SOC) actuelle tout en développant un protocole principal dans lequel plusieurs médicaments sont évalués pour une seule maladie. Le SOC pour la population cible peut être modifié pendant la conduite de l'essai s'il y a une approbation d'un nouveau médicament ou des preuves scientifiques qui rendent contraire à l'éthique la randomisation des patients sur la base du SOC précédent. Dans une telle situation, la FDA recommande au promoteur de suspendre le recrutement des patients jusqu'à ce que le protocole, le SAP et le document de consentement éclairé du protocole soient modifiés pour inclure le nouveau SOC comme contrôle.

2. Nouvelle combinaison de deux ou plusieurs médicaments expérimentaux

Lors de la rédaction d'un protocole principal, dans lequel deux médicaments expérimentaux ou plus sont impliqués en tant que produit combiné, le promoteur doit résumer ce qui suit.

• Sécurité du produit combinatoire
• Pharmacologie du produit combinatoire
• Données préliminaires sur l'efficacité de chaque médicament expérimental
• Justification de l’utilisation des médicaments en tant que produit combiné
• Preuve de tout effet synergique (le cas échéant) de deux ou plusieurs médicaments expérimentaux lorsqu'ils sont administrés en association.

La FDA recommande fortement au promoteur de s'assurer que la dose recommandée de phase II (RP2D) pour chaque médicament ayant une activité antitumorale soit identifiée dans tous les cas.

3. Études avec des médicaments ciblant plusieurs biomarqueurs

La FDA encourage fortement les discussions précoces sur les stratégies de recherche sur les biomarqueurs lorsque le promoteur envisage d'utiliser un ou plusieurs biomarqueurs pour guider les préférences des patients en matière d'essais. Un plan défini pour la répartition des patients éligibles doit être présent. Les études de sélection des patients doivent être vérifiées analytiquement avec des paramètres bien définis pour les protocoles principaux impliquant des médicaments ciblant plusieurs biomarqueurs.

4. Ajout et arrêt de bras de traitement

Avant de commencer l'essai, le promoteur doit s'assurer que le protocole principal et le SAP correspondant identifient les conditions qui contribueraient aux adaptations, telles que l'introduction d'un ou plusieurs nouveaux bras expérimentaux dans l'étude, la réestimation de la taille de l'échantillon sur la base de l'analyse intermédiaire. résultats, ou interrompre le volet expérimental sur les règles de la futilité.

5. Comité indépendant de surveillance des données (IDMC)

Le protocole principal doit fournir les détails de l'IDMC impliqué dans la surveillance des résultats d'efficacité et les détails du comité indépendant d'évaluation de la sécurité (ISAC) impliqué dans la surveillance des résultats de sécurité. Cependant, l’IDMC peut remplir à la fois les fonctions de sécurité et d’efficacité. Pour la commercialisation d'un médicament oncologique, si la base de la demande de commercialisation implique une ou plusieurs sous-études, la FDA recommande l'inclusion d'un comité d'examen radiologique indépendant pour effectuer des évaluations en aveugle basées sur les tumeurs.

CONSIDÉRATIONS SUR LE DÉVELOPPEMENT DE BIOMARQUEURS

            Les protocoles principaux évaluant les populations définies par un biomarqueur doivent expliquer la justification de l'utilisation de ce biomarqueur particulier. Le promoteur doit utiliser des tests de diagnostic in vitro (IVD) validés analytiquement, établir des procédures pour l'acquisition, la manipulation et les plans de test et d'analyse des échantillons. le plus tôt possible. Le promoteur devra peut-être soumettre les données de validation analytique de l'IVD à la FDA (CDRH ou CBER) pour déterminer si les résultats cliniques seront interprétables.

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES

Si un promoteur introduit la randomisation dans la conception d'un essai général, la FDA conseille d'utiliser un bras témoin standard lorsque cela est possible. La méthode statistique bayésienne ou d'autres méthodes permettant d'abandonner un bras, de modifier la taille de l'échantillon ou de mettre en œuvre d'autres stratégies adaptatives peuvent être utilisées. en préparation des protocoles principaux. Le SAP doit inclure des détails sur la mise en œuvre de méthodes bayésiennes ou autres, comme décrit dans les lignes directrices de la FDA à l'intention de l'industrie. Essais cliniques de conception adaptative pour les médicaments et les produits biologiques et les lignes directrices sur les stratégies d'enrichissement pour les essais cliniques visant à soutenir l'approbation des médicaments et des produits biologiques à usage humain. Les considérations statistiques pour les protocoles principaux peuvent être élaborées de quatre manières différentes :

1. Conception non randomisée d'estimation d'activité
2. Conceptions aléatoires
3. Protocoles maîtres employant une conception adaptative/bayésienne
4. Maîtriser les protocoles avec des sous-groupes définis par des biomarqueurs

CONSIDÉRATIONS DE SÉCURITÉ

Le promoteur doit mettre en place une équipe structurée d'ISAC ou d'IDMC pour évaluer la sécurité ainsi que l'efficacité de tous les protocoles maîtres. La constitution de ce comité et la définition de ses responsabilités doivent être bien définies dans l'IND. Un promoteur ne doit pas commencer un essai clinique tant que le protocole principal n'a pas été examiné et approuvé par un IRB ou un CEI. La FDA encourage l’utilisation d’un IRB central pour promouvoir l’analyse IRB des protocoles maîtres. Le promoteur est tenu d'effectuer un examen de sécurité des protocoles principaux plus régulièrement qu'une fois par an et de fournir les détails à l'investigateur. Si le protocole principal contient des propositions visant à inclure des patients pédiatriques dans l'étude, la FDA conseille à l'IRB d'inclure un expert en oncologie au sein de son équipe qui possède une expertise en matière de critères réglementaires pour le recrutement de patients pédiatriques dans des investigations cliniques, y compris l'approbation et le consentement parentaux. Le document de consentement éclairé doit être soumis à la CISR pour examen.

CONSIDÉRATIONS RÉGLEMENTAIRES SUPPLÉMENTAIRES

Chaque protocole principal doit être soumis en tant que nouvel IND à la FDA. Ceci est fait pour éviter les erreurs de communication dues à la sophistication des protocoles principaux qui peuvent nuire à la sécurité des patients. Si le promoteur mène un essai clinique sur plus d'une indication de médicaments oncologiques ou de produits biologiques, l'IND doit alors être transmis au Bureau d'hématologie et Produits d'oncologie au CDER ou au CBER pour approbation.

RÉFÉRENCE

Protocoles principaux : Stratégies efficaces de conception d'essais cliniques pour accélérer le développement de médicaments et de produits biologiques oncologiques, lignes directrices à l'intention de l'industrie, Draft Guidance. Département américain de la Santé et des Services sociaux, Food and Drug Administration, septembre 2018.