INTRODUCTION

Dans notre dernier blog sur les protocoles maîtres, nous avons discuté de la définition du protocole maître, des types et des avantages de l'utilisation du protocole maître dans les essais cliniques. Dans l'article d'aujourd'hui, nous aimerions vous présenter les paramètres qui sont pris en compte lors de la conception d'un protocole maître en oncologie. médicaments et produits biologiques. Lors de l’élaboration des protocoles maîtres, différents paramètres sont pris en compte comme :

• Considérations de conception spécifiques
• Considérations sur le développement de biomarqueurs
• Considérations statistiques
• Considérations de sécurité
• Considérations réglementaires

CONSIDÉRATIONS SPÉCIFIQUES DE CONCEPTION DANS LES PROTOCOLES MAÎTRES

1. Utilisation d’un seul bras de commande commun

La FDA recommande l'utilisation d'un seul bras témoin avec la classe de systèmes d'organes (SOC) actuelle tout en développant un protocole principal dans lequel plusieurs médicaments sont évalués pour une seule maladie. Le SOC pour la population cible peut être modifié pendant la conduite de l'essai s'il y a une approbation d'un nouveau médicament ou des preuves scientifiques qui rendent contraire à l'éthique la randomisation des patients sur la base du SOC précédent. Dans une telle situation, la FDA recommande au promoteur de suspendre le recrutement des patients jusqu'à ce que le protocole, le SAP et le document de consentement éclairé du protocole soient modifiés pour inclure le nouveau SOC comme contrôle.

2. Nouvelle combinaison de deux ou plusieurs médicaments expérimentaux

Lors de la rédaction d'un protocole principal, dans lequel deux médicaments expérimentaux ou plus sont impliqués en tant que produit combiné, le promoteur doit résumer ce qui suit.

• Sécurité du produit combinatoire
• Pharmacologie du produit combinatoire
• Données préliminaires sur l'efficacité de chaque médicament expérimental
• Justification de l’utilisation des médicaments en tant que produit combiné
• Preuve de tout effet synergique (le cas échéant) de deux ou plusieurs médicaments expérimentaux lorsqu'ils sont administrés en association.

La FDA recommande fortement au promoteur de s'assurer que la dose recommandée de phase II (RP2D) pour chaque médicament ayant une activité antitumorale soit identifiée dans tous les cas.

3. Études avec des médicaments ciblant plusieurs biomarqueurs

La FDA encourage fortement les discussions précoces sur les stratégies de recherche sur les biomarqueurs lorsque le promoteur envisage d'utiliser un ou plusieurs biomarqueurs pour guider les préférences des patients en matière d'essais. Un plan défini pour la répartition des patients éligibles doit être présent. Les études de sélection des patients doivent être vérifiées analytiquement avec des paramètres bien définis pour les protocoles principaux impliquant des médicaments ciblant plusieurs biomarqueurs.

4. Ajout et arrêt de bras de traitement

Avant de commencer l'essai, le promoteur doit s'assurer que le protocole principal et le SAP correspondant identifient les conditions qui contribueraient aux adaptations, telles que l'introduction d'un ou plusieurs nouveaux bras expérimentaux dans l'étude, la réestimation de la taille de l'échantillon sur la base de l'analyse intermédiaire. résultats, ou interrompre le volet expérimental sur les règles de la futilité.

5. Comité indépendant de surveillance des données (IDMC)

Le protocole principal doit fournir les détails de l'IDMC impliqué dans la surveillance des résultats d'efficacité et les détails du comité indépendant d'évaluation de la sécurité (ISAC) impliqué dans la surveillance des résultats de sécurité. Cependant, l’IDMC peut remplir à la fois les fonctions de sécurité et d’efficacité. Pour la commercialisation d'un médicament oncologique, si la base de la demande de commercialisation implique une ou plusieurs sous-études, la FDA recommande l'inclusion d'un comité d'examen radiologique indépendant pour effectuer des évaluations en aveugle basées sur les tumeurs.

CONSIDÉRATIONS SUR LE DÉVELOPPEMENT DE BIOMARQUEURS

            Les protocoles principaux évaluant les populations définies par un biomarqueur doivent expliquer la justification de l'utilisation de ce biomarqueur particulier. Le promoteur doit utiliser des tests de diagnostic in vitro (IVD) validés analytiquement, établir des procédures pour l'acquisition, la manipulation et les plans de test et d'analyse des échantillons. le plus tôt possible. Le promoteur devra peut-être soumettre les données de validation analytique de l'IVD à la FDA (CDRH ou CBER) pour déterminer si les résultats cliniques seront interprétables.

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES

Si un promoteur introduit la randomisation dans la conception d'un essai général, la FDA conseille d'utiliser un bras témoin standard lorsque cela est possible. La méthode statistique bayésienne ou d'autres méthodes permettant d'abandonner un bras, de modifier la taille de l'échantillon ou de mettre en œuvre d'autres stratégies adaptatives peuvent être utilisées. en préparation des protocoles principaux. Le SAP doit inclure des détails sur la mise en œuvre de méthodes bayésiennes ou autres, comme décrit dans les lignes directrices de la FDA à l'intention de l'industrie. Essais cliniques de conception adaptative pour les médicaments et les produits biologiques et les lignes directrices sur les stratégies d'enrichissement pour les essais cliniques visant à soutenir l'approbation des médicaments et des produits biologiques à usage humain. Les considérations statistiques pour les protocoles principaux peuvent être élaborées de quatre manières différentes :

1. Conception non randomisée d'estimation d'activité
2. Conceptions aléatoires
3. Protocoles maîtres employant une conception adaptative/bayésienne
4. Maîtriser les protocoles avec des sous-groupes définis par des biomarqueurs

CONSIDÉRATIONS DE SÉCURITÉ

Le promoteur doit mettre en place une équipe structurée d'ISAC ou d'IDMC pour évaluer la sécurité ainsi que l'efficacité de tous les protocoles maîtres. La constitution de ce comité et la définition de ses responsabilités doivent être bien définies dans l'IND. Un promoteur ne doit pas commencer un essai clinique tant que le protocole principal n'a pas été examiné et approuvé par un IRB ou un CEI. La FDA encourage l’utilisation d’un IRB central pour promouvoir l’analyse IRB des protocoles maîtres. Le promoteur est tenu d'effectuer un examen de sécurité des protocoles principaux plus régulièrement qu'une fois par an et de fournir les détails à l'investigateur. Si le protocole principal contient des propositions visant à inclure des patients pédiatriques dans l'étude, la FDA conseille à l'IRB d'inclure un expert en oncologie au sein de son équipe qui possède une expertise en matière de critères réglementaires pour le recrutement de patients pédiatriques dans des investigations cliniques, y compris l'approbation et le consentement parentaux. Le document de consentement éclairé doit être soumis à la CISR pour examen.

CONSIDÉRATIONS RÉGLEMENTAIRES SUPPLÉMENTAIRES

Chaque protocole principal doit être soumis en tant que nouvel IND à la FDA. Ceci est fait pour éviter les erreurs de communication dues à la sophistication des protocoles principaux qui peuvent nuire à la sécurité des patients. Si le promoteur mène un essai clinique sur plus d'une indication de médicaments oncologiques ou de produits biologiques, l'IND doit alors être transmis au Bureau d'hématologie et Produits d'oncologie au CDER ou au CBER pour approbation.

RÉFÉRENCE

Protocoles principaux : Stratégies efficaces de conception d'essais cliniques pour accélérer le développement de médicaments et de produits biologiques oncologiques, lignes directrices à l'intention de l'industrie, Draft Guidance. Département américain de la Santé et des Services sociaux, Food and Drug Administration, septembre 2018.