Introduction

Le cancer est une maladie mortelle entraînant la mort de nombreuses personnes à travers le monde. Les chercheurs en biotechnologie et en pharmacie mènent des études approfondies pour développer des médicaments destinés à traiter le cancer. Cependant, les médicaments actuellement utilisés dans le traitement du cancer présentent de nombreuses lacunes.

Ils sont toxiques, manquent de spécificité et ont des demi-vies courtes. La difficulté d’administrer des molécules oncologiques complexes, ainsi que les obstacles ci-dessus, ont conduit à des effets secondaires, à une non-observance et à des désagréments pour les patients face à de nombreux traitements actuels contre le cancer.

Les liposomes sont des systèmes d’administration de médicaments de taille nanométrique qui se sont révélés très efficaces pour améliorer la sélectivité des agents chimiothérapeutiques anticancéreux.

Cependant, les experts en essais cliniques sont confrontés à de nombreux défis lors de la conception d'un Bioéquivalence (BE) étude sur les médicaments génériques en oncologie. Cela comprend la sélection de la population étudiée, la sélection de la dose individuelle pour les patients, la sélection de la conception de l'étude requise (conception croisée ou à l'état d'équilibre) et le traitement des échantillons sur les sites des enquêteurs en raison de l'incertitude d'échantillonnage, des taux d'abandon élevés des patients et des réglementations strictes. des lignes directrices.

Une étude de bioéquivalence est généralement menée auprès de volontaires sains si le médicament a montré un profil d’innocuité dans une population en bonne santé et ne constitue pas un médicament à index thérapeutique étroit.

Cependant, la même chose n’est pas éthiquement et médicalement acceptable pour la plupart des médicaments anticancéreux en raison de leur cytotoxicité dans une population en bonne santé. De plus, les exigences réglementaires varient également d’une région à l’autre.

Comment concevoir une étude pour un produit générique d'oncologie sur l'injection de liposomes impliquant des patients cancéreux ?

Aperçu de l'étude

Veeda Clinical Research a réalisé une étude ouverte, randomisée, à deux traitements, à deux périodes, à deux séquences, à dose unique, multicentrique, à jeun et croisée de bioéquivalence de l'injection de liposome de chlorhydrate de doxorubicine à 2 mg/mL chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire pour une société sponsor basée en Inde en vue d'une soumission à l'USFDA.

L'étude a été réalisée dans les délais impartis avec une gestion de projet minutieuse. Au cours des deux périodes, les sujets ont reçu une dose unique de 50 mg/m2 (perfusion intraveineuse) de chlorhydrate de doxorubicine liposome injectable à 2 mg/mL (soit le produit de test, soit le produit de référence), selon le calendrier de randomisation créé avant l'essai, le premier jour de l'essai. cycle de chimiothérapie.

La période de sevrage était d'au moins 28 jours entre chaque période de traitement consécutive. Chaque cycle commençait par la collecte d'échantillons de sang en série ; un total de 25 échantillons de sang ont été collectés, le dernier échantillon de sang étant collecté à 360.00 heures dans chaque période.

Des échantillons de sang de 72.00h360.00 à XNUMXhXNUMX ont été prélevés sur une base ambulatoire au cours de chaque période afin de déterminer les concentrations plasmatiques de doxorubicine libre et encapsulée dans des liposomes pour Analyse pharmacocinétique.

Critères d'inclusion et d'exclusion des sujets

L'étude a porté sur des patientes âgées de 18 à 65 ans atteintes d'un cancer de l'ovaire (confirmé par des tests cytologiques et histopathologiques) et qui recevaient déjà ou devaient commencer un traitement avec le médicament répertorié de référence (RLD) ou le produit standard de référence.

Les quatre principaux critères d’inclusion dans cette étude étaient :

• Sujets avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Sujet avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %
• Les sujets ayant une espérance de vie d'au moins trois mois sont déterminés en vérifiant la fonction du foie, des reins et de la moelle osseuse.
• Sujets qui s'étaient remis d'une intervention chirurgicale mineure (au moins une semaine) et majeure (au moins quatre semaines).

Les femmes enceintes, allaitantes ou planifiant de fonder une famille ont été exclues de l’étude. Au total, 18 paramètres ont été jugés selon des critères d'exclusion.

Certains des principaux critères d'exclusion étaient :

• Insuffisance de la fonction cardiaque avec apparition d'angor instable/arythmie/infarctus du myocarde/allongement de l'intervalle Qtc/pontage aorto-coronarien/insuffisance cardiaque/maladie vasculaire périphérique symptomatique au cours des six derniers mois
• Antécédents connus de métastases cérébrales.
• Neurotoxicité motrice ou sensorielle préexistante d'une sévérité ≥ grade 2 selon les critères du NCI
• Résultats de tests positifs pour l'hépatite et le VIH

Signalement et traitement des événements indésirables

Les enquêteurs ont signalé six événements indésirables graves (EIG) au cours de l'ensemble de l'étude. Une fièvre accompagnée de diarrhée a été rapportée chez deux sujets. Deux autres sujets ont été observés avec des nausées, des vomissements et une faiblesse.

De la fièvre due à une hospitalisation et une fièvre non neutropénique avec gastro-entérite aiguë ont également été observées chez un sujet chacune. Au moment de la rédaction de cet article, tous les EIG ont été résolus après un suivi constant auprès du patient.

Au cours de l'étude, la réaction d'hypersensibilité due à l'injection de liposome de chlorhydrate de doxorubicine a été évitée en administrant un antiémétique prophylactique et une injection de dexaméthasone à 8 mg.

Conclusion

L'étude a été couronnée de succès puisque le produit testé a montré une bioéquivalence avec le produit de référence. Les paramètres pharmacocinétiques comme la Cmax, l'ASC_0-t, et AUC_0-∞ étaient compris entre 80.00 et 125.00 %.

Recherche clinique Veeda fourni des services de bout en bout pour identifier et sélectionner les sites d'essais cliniques, préparer et soumettre des documents réglementaires tels que le protocole, l'ICF, le CRF et le rapport d'étude clinique à l'autorité de réglementation des médicaments au nom de la société sponsor.

Des infirmières et des enquêteurs formés et expérimentés ont régulièrement surveillé les patients en oncologie qui ont participé à l'étude. L'étude s'est déroulée avec succès avec moins d'abandons de patients, dans le respect des principes de bonnes pratiques cliniques.

Finalement, le produit a été approuvé par l'USFDA. Le personnel expérimenté, y compris l'équipe des chercheurs principaux et cliniques des différents sites, l'équipe de gestion de projet, les ARC, les phlébotomistes, les infirmières, l'équipe de rédaction médicale et l'équipe bioanalytique de Veeda Clinical Research, est responsable de la réussite de cet essai clinique.