Einleitung

Da die Patente vieler erfolgreicher biologischer Arzneimittel auslaufen, konzentrieren sich Forscher auf die Entwicklung von Arzneimitteln, die preislich wettbewerbsfähig und für Patienten erschwinglich sind, die wichtige Medikamente zur Behandlung chronischer Krankheiten benötigen.

Ein Biosimilar-Arzneimittel ist eine Nachbildung des innovativen Arzneimittels mit ähnlichen Sicherheits- und Wirksamkeitsprofilen.^1,2. Zu den beliebten Biosimilars gehören monoklonale Antikörper-Biosimilars für Krebstherapeutika, Erythropoietin-Biosimilars, Insulin-Biosimilars, Interferon-Biosimilars, Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Biosimilars und menschliche Wachstumshormon-Biosimilars.

Kleine Moleküle versus große Moleküle

Kleine Moleküle werden chemisch synthetisiert und sind einfache, wohldefinierte Moleküle. Sie können vollständig charakterisiert werden und haben hoch vorhersehbare Funktionen.

Andererseits sind Biologika große Moleküle, die auf Proteinen basieren und aus hochkomplexen biologischen Quellen synthetisiert werden. Da bei der Herstellung von Biologika lebende Systeme zum Einsatz kommen, erfordert der Prozess fundiertes technologisches Fachwissen.

Obwohl große Moleküle Probleme mit sich bringen, wie z. B. extreme Empfindlichkeit bei der Verarbeitung und Handhabung sowie Immunogenität, machen ihre nachgewiesene Wirksamkeit und Präzision in der gezielten Therapie Biologika bei der Behandlung vieler nicht übertragbarer und chronischer Krankheiten wie Bluterkrankungen, Krebs und entzündlichen Erkrankungen beliebt und Diabetes.⁴

Aktuelles Szenario von Biosimilars

Bis zum Jahr 32 werden etwa 2019 Biologika ihre Patentrechte verlieren, deren Gesamtumsatz wird auf rund 51 Milliarden US-Dollar geschätzt.⁶ Allerdings ist die Entwicklung von Biologika ein langwieriger und komplizierter Prozess, da es bei vielen Produkten etwa 10 bis 15 Jahre dauert, bis sie auf den Markt kommen.⁷

Studien haben gezeigt, dass der Markt weiterhin mit einer Rate von mehr als 20 % wachsen wird, da die Häufigkeit chronischer Erkrankungen zunimmt und der Einsatz von Biologika zunimmt.

Der Patentablauf einiger meistverkauften Biologika öffnet die Tür für die Zulassung von Biosimilar-Versionen der Originalprodukte. Diese Biosimilars sind in der Regel 20–30 % günstiger als das innovative Produkt. Die Europäische Union (EU) hat mehr als 20 Biosimilars zugelassen, seit sie 2006 ihre Zustimmung zur Verwendung des ersten Biosimilars, Somatropin, erteilte.¹⁰

Es wird erwartet, dass der globale Biosimilars-Markt wachsen wird wird bis zum Jahr 35 die 2025-Milliarden-Dollar-Grenze überschreiten mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate (CAGR) von 33 %.

Herausforderungen bei der Entwicklung von Biosimilars

➔ Unterschiede in den behördlichen Genehmigungsprozessen zwischen den Ländern:

In der EU erfordert die Austauschbarkeit von Biosimilars keine zusätzliche behördliche Bewertung, wenn die Biosimilars eine ähnliche Wirkung wie das Originalprodukt aufweisen und kein zusätzliches Risiko für den Patienten darstellt.

Dies wird jedoch von der US-Regulierungsbehörde nicht akzeptiert, die komplexe und kostspielige Studien zum Nachweis der Austauschbarkeit von Biosimilars vorschreibt.

Darüber hinaus schränkt die USFDA die Verwendung der Extrapolation von Daten ein. Die zusätzliche regulatorische Anforderung verlängert nicht nur den Zeitrahmen für Entwicklung von Biosimilars Dies erhöht aber auch die Kosten und beeinträchtigt langfristig die Begeisterung des Herstellers für die Entwicklung von Biosimilars.^3,13,14

➔ Entwicklungs- und Zeitplanungsherausforderungen:

Es wird geschätzt, dass die Kosten für die Entwicklung von Biosimilars sinken können bis zu 100 Millionen US-Dollar bei einer Entwicklungszeit von 5-9 Jahren, ohne die Kosten des Scheiterns.15 Die Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) schätzte die Kosten für die Entwicklung eines Biosimilars auf etwa 375 Millionen US-Dollar im Vergleich zu 1.2 Milliarden US-Dollar für die Entwicklung eines neuen Biologikums.

Die Entwicklungszeiträume für Biosimilars sind jedoch relativ kürzer als die für Biologika. Der Phase I und Phase-III-Stufen für Biosimilars können verkürzt werden, während die Phase II-Stadium kann aufgrund der nachgewiesenen therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit des Biologikums übersprungen werden.¹⁶

➔ Klinische Herausforderungen:

Immunogenität ist ein potenzielles Risiko bei Biosimilars. Daher sollten strenge Risikomanagementpläne und eine Überwachung des Arzneimittels nach der Markteinführung vorhanden sein, um etwaige unerwünschte Ereignisse zu überwachen.^13,17

Eine weitere Herausforderung ist die Akzeptanz von Biosimilars durch die Patienten aufgrund des begrenzten Wissens oder Bewusstseins über solche Produkte. Es müssen konzertierte Anstrengungen unternommen werden, um sicherzustellen, dass der Patient die Grundprinzipien von Biosimilars und ihre Fähigkeit versteht, therapeutische Wirksamkeit zu wesentlich geringeren Kosten als ihre biologischen Gegenstücke zu entfalten.¹⁸

➔ Analytische Herausforderungen:

Die physikalisch-chemische und strukturelle Vergleichbarkeit von Biosimilars mit dem Originalprodukt ist aufgrund ihrer inhärenten Heterogenität schwierig. Analysetechniken wie Massenspektroskopie, Chromatographie oder Elektrophorese können verwendet werden, um einige der Hürden zu überwinden, indem: ^13,17,19

☉ Vergleich von Biosimilar-Chargen mit einem Referenzprodukt, um die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Biosimilars zu beurteilen.
☉ Verständnis mehrerer beteiligter Wirkmechanismen in vitro Charakterisierung
☉ Die Wahl des Bioassays sollte eine Einzelfallentscheidung sein, die von der Spezifität und Empfindlichkeit der Biosimilars abhängt.

➔ Kommerzialisierungs- und Marketingherausforderungen:

Große Pharmaunternehmen hindern manchmal andere kleine Unternehmen daran, Biosimilars herzustellen, indem sie eingeschränkte Vertriebsvereinbarungen abschließen, was dazu führt, dass die Produktmuster des Innovators nicht verfügbar sind.

Darüber hinaus werden Patente missbraucht, um das Monopol eines Markennamens zu verlängern und so den Patientenzugang zu erschwinglicheren und lebensrettenden Biosimilars zu verzögern.¹³

➔ Festlegung konkreter Leitlinien für die Marktzulassung:

Die USFDA und die Aufsichtsbehörden anderer Länder müssen noch optimierte Richtlinien für die Marktzulassung von Biosimilars festlegen.^{3, 13,14}

Der Weg nach vorn

➔ Biosimilars-Hersteller können die Optimierung vorantreiben, indem sie:⁵
☉ Aufbau von Vertrauen zwischen Kostenträgern und Anbietern durch Erstattung von Biosimilars und Bereitstellung kostensparender Alternativlösungen für die Langzeitbehandlung.
☉ Arbeiten Sie in den frühen Phasen der Entwicklung von Biosimilars mit den Regulierungsbehörden zusammen, um deren Interesse zu wecken.

➔ Die Ermöglichung der Extrapolation von Daten durch die Regulierungsbehörden des Landes ist einer der entscheidenden Schritte, die die Entwicklung von Biosimilars vorantreiben können. Dies wiederum trägt dazu bei, einen fairen Markthandel zu etablieren.⁵

➔ Auftragsforschungsorganisationen (CROs) können Sponsorunternehmen ihr Fachwissen zur Verfügung stellen:²⁰
☉ Einen ganzheitlichen, maßgeschneiderten und optimalen klinischen Entwicklungsplan (CDP) entwickeln, ohne den Fokus auf den kommerziellen Aspekt des Geschäfts zu verlieren

☉ Durch die Nutzung von therapeutischem und regulatorischem Fachwissen, realen Daten und Marktzugangsstrategien, um den Zugang zu Biosimilars zu beeinflussen und wettbewerbsfähige Preise zu etablieren.

➔ Durch den Aufbau strategischer globaler Allianzen und die Erweiterung ihres Fachwissens in der Entwicklung von Biosimilars.

Zusammenfassung

Fortgeschrittene Herstellungsprozesse, die Begrenzung von Patentstreitigkeiten und eine veränderte Wahrnehmung von Ärzten und Patienten gegenüber Biosimilars können das derzeitige Maß an Komplexität und Unklarheit bei der Förderung von Biosimilars abmildern.¹⁰ 

Darüber hinaus können die Gesamtkosten von Biosimilars auch durch die Einbeziehung einer größeren Anzahl von Akteuren gesenkt werden. Diese Maßnahmen werden einen sichereren und breiteren Zugang zu Biosimilars-Produkten für Patienten auf der ganzen Welt ermöglichen.

Quellen

• 1. Weise M, Bielsky MC, De Smet K et al. Biosimilars – warum Terminologie wichtig ist. Nature Biotechnology. 2011 Aug;29:690-3. https://www.nature.com/articles/nbt.1936
• 2. https://bioprocessintl.com/manufacturing/biosimilarss/opportunities-challenges-biosimilars-development/ Zugriff am 13. März 2019.
• 3.Rozek RP. Wirtschaftliche Aspekte kleiner und großer molekularer pharmazeutischer Technologien. Fortschritte in Wirtschaft und Business. 2013;1(3): 258-69.
• 4.CN Chan J und TC Chan A. Biologika und Biosimilars: Was, warum und wie? ESMO geöffnet. BMJ-Zeitschriften. 2017; 2 (1): e000180.
• 5.Oo Charles und Kalbag SS. Die Eigenschaften von Biologika und kleinen Molekülen nutzen und Engpässe beseitigen: eine neue Welle der Revolution in der Arzneimittelentwicklung. Expertenbewertung der klinischen Pharmakologie. 2016 Mar;9(6):747-9.
• 6. Blackstone EAn und Joseph JR PF. Die Ökonomie von Biosimilars. Vorteile von Am Health-Arzneimitteln. 2013 September-Oktober; 6(8): 469–478. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4031732/
• 7. Blackstone EA und Joseph JR PF. Biologika und Biosimilars. Die Möglichkeit, Innovation und Wettbewerb zu fördern. Der SciTech-Anwalt. Amerikanische Anwaltskammer. 2015;11(3).https://pdfs.semanticscholar.org/bf63/c072c5019dbb294f85c8f865adbcc0bd698a.pdf

• 8.Bressler B und Dingermann T. Etablierung eines neuen Marktplatzes für biologische Therapie mit Biosimilar-Wirkstoffen: Bedeutung der Extrapolation von Daten. Biosimilars. 2015; 5: 41-8.
• 9.http://www.gabionline.net/Biosimilarss/General/US-67-billion-worth-of-biosimilars-patents-expiring-before-2020 Zugriff am 13. März 2019.
• 10.Gupta SK, Chaudhari P und Nath R. Chancen und Herausforderungen bei der Entwicklung von Biosimilars. Bioprozesse international. https://bioprocessintl.com/manufacturing/biosimilarss/opportunities-challenges-biosimilars-development/ Zugriff am 13. März 2019.
• 11https://www.variantmarketresearch.com/report-categories/pharmaceuticals/biosimilarss-market Abgerufen am 13. März 2019.
• 12http://www.mabxience.com/products/biosimilars/global-biosimilars-market/ Zugriff am 13. März 2019.
• 13. Durchbruch bei Biosimilars. Der Biosimilars-Rat. http://biosimilarsscouncil.org/wp-content/uploads/2018/05/Breaking-Through-on-Biosimilarss-Biosimilarss-Council-White-Paper.pdf Zugriff am 13. März 2019.
• 14.Misra M. Biosimilars: Aktuelle Perspektiven und zukünftige Auswirkungen. Indisches Journal für Pharmakologie. 2012 Jan-Feb;44(1):12-4.
• 15https://www.pfizerbiosimilarss.com/biosimilarss-development Zugriff am 13. März 2019.
• 16http://www.pharmtech.com/clinical-and-cost-considerations-developing-biosimilars Zugriff am 13. März 2019.
• 17.Cai XY, Wake A und Gouty D. Analytische und bioanalytische Assay-Herausforderungen zur Unterstützung von Vergleichbarkeitsstudien für die Entwicklung von Biosimilar-Arzneimitteln. Bioanalyse 2013 Feb;5(5). https://www.future-science.com/doi/full/10.4155/bio.13.1
• 18http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.2017.025734?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed Zugriff am 13. März 2019.
• 19https://www.biosimilarsdevelopment.com/doc/analytical-challenges-in-biosimilars-development-0001 Zugriff am 13. März 2019.
• 20https://www.iqvia.com/-/media/library/white-papers/integrated-approach-to-biosimilars-dev-and-commerc.pdf?la=en Zugriff am 13. März 2019.

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