生物测定涉及药物发现的每个阶段，从靶标识别到发现先导化合物。 生物测定提供了有价值的信息，显示了正在研究的药物的治疗效力。

生物测定过程中产生的数据在药物开发和生物制品成品的质量控制中也发挥着至关重要的作用。 正确设计的生物测定有助于评估药物产品或生物制剂在生物靶标（蛋白质）上与适当生物系统的参考或标准相比的生物效应、活性、信号转导过程和受体结合能力。

参与药物发现和开发的制药和生物技术公司不断面临开发生物学相关检测方法来分析多种潜在机制的挑战。

该过程涉及质量关键试剂的使用、特定细胞系的使用以及纯化的测试药物和参考药物产品，这些有时可能成为限制。 这些活动大多数需要足够的时间，这可能成为生物制药制造商的限制因素。

值得将活动外包给 知名CRO服务商 节省开发时间，并对药品的功能活性有公正的看法。

Veeda 集团拥有合格且经验丰富的科学家为公司设计、开发、执行和验证生物测定，并提供一流的生物测定服务（细胞/组织 和 体内）生成有意义的数据，以支持制药和生物技术公司的药物发现和开发之旅。

Veeda 集团在生物测定开发和执行方面的经验包括：

• 斑块减少中和试验（PRNT 测定）
• 体外 皮肤致敏人类细胞系激活测试（h-CLAT 测定）
• 蛋白结合分析
• 检测开发（药效学、药代动力学、免疫原性和生物标志物评估）
• 体内 黄体生成素、依泊汀、HCG、重组 FSH、β-HCG 和胰岛素等药物分子的生物测定。
• 生物仿制药的 ADCC 测定和不同的其他测定，例如 离体 测定、基于细胞的测定、受体结合测定、细胞因子释放测定和 ADA 测定。

Veeda Group 通过其多个技术平台提供综合发现、开发和监管服务：

• 探索性毒理学研究
• 监管毒理学研究
• 细胞/组织 生物测定
• 离体 生物测定

该团队还拥有处理各种生物治疗药物的经验，例如治疗性单克隆抗体、胰岛素和胰岛素类似物、细胞因子、低分子量肝素、 生物仿制药、激素和生物标志物。

Veeda 集团已展示出开发重组蛋白的能力，例如源自细菌或哺乳动物宿主表达系统的非糖基化蛋白和糖蛋白。

临床前药物开发中的生物测定

生物测定或生物测定是重要的工具 临床前药物开发。 临床前生物测定可以 体内、离体及 细胞/组织.

体内 生物测定提供了对参考药物产品或确定效力的标准材料测试的功能效果的更现实和预测性的测量，以及统计工具的应用、研究特定的实验室技术以及对精心设计的研究方案的遵守。

这些检测方法比新药更好地捕捉了靶点参与、代谢和药代动力学的复杂性。 细胞/组织 生物测定。

我国最常用的实验哺乳动物体内 功效测定是小鼠和大鼠。 有时可能会使用其他物种，具体取决于测定的灵敏度和适用性。

生物测定的开发和验证

生物测定用作筛选方法，以从一组化合物中识别指示所需生物活性的信号。 一般来说，生物测定可以产生两种不同类型的信号：线性剂量响应和S形剂量响应。

由于一种解决方案并不适合所有生物测定，因此最好评估和分析数据以开发一种精确的方法来进行每种生物测定。

生物测定的生命周期阶段分为：

第一阶段：方法设计、开发和优化

第 2 阶段：程序性能鉴定

第 3 阶段：程序性能验证（适合目的)

开发满足监管要求并获得药品注册的生物测定方法是一个非常复杂的过程。

开发生物测定包括许多策略和战术设计，例如选择正确的 体内 平台、正确的方法或板设计、数据分析、系统/样品可持续性策略、方法实施、方法性能和监控。

生物测定的开发和验证需要遵循几个步骤，例如剂量反应和曲线拟合选择、参考文献的开发、效价计算、生物测定表征、生物测定计算器的设计、生物测定的标准化和自动化，最后， 评估。

生物测定的方法开发和验证都包括三个基本领域：

1. 研究前（识别和设计阶段）验证
2. 研究中（开发和生产阶段）验证
3. 交叉验证或方法转移验证

在方法开发过程中，选择的检测条件和程序应尽量减少潜在无效来源的影响。 进行统计验证 体内 化验，它涉及四个主要组成部分：

1. 充分的研究设计和数据分析方法
2. 动物的适当随机化
3. 适当的统计功效和样本量
4. 整个检测运行具有足够的重现性。

平行组设计、随机区组设计、重复测量设计和交叉设计是实验设计的基本类型 体内 分析。

以下是设计时应牢记的关键因素 体内 分析：

• 所有有意义的生物效应（药理学）都应该具有统计学意义。
• 如果不存在生物学相关的测定，则可以考虑一系列可能的效应。
• 在检测开始之前应明确定义关键终点。
• 应以适当的方式将动物随机分配到治疗组。
• 应适当选择剂量水平。 剂量和曲线拟合选择是生物测定开发中最关键的方面之一。 根据信号中用于拟合数据的模型类型来确定剂量。 对于 S 形设计，四参数或五参数物流（4PL 或 5PL）模型适合数据，而对于线性设计，平行线分析 (PLA) 模型适合数据。

对于 4PL 模型，建议使用九剂：

1. 下渐近线的三个剂量
2. 上渐近线的三个剂量
3. 线性范围内的三个剂量

相比之下，对于 PLA 模型，建议至少使用四剂。 绘制剂量曲线至少需要三个连续剂量。

• 对照组和收集样本的时间点的选择应该是最佳的。
• 设计策略应最小化可变性并最大化信息。

了解设计、开发和统计验证 体内 有关生物测定的更多详细信息，请联系我们 https://www.veedacr.com。 人们还可以通过访问以下链接阅读 NIH 提到的指南：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92013/pdf/Bookshelf_NBK92013.pdf

参考资料

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2. Padmalayam 博士，药物发现中的检测开发
3. Zwierzyna M, Overington JP (2017) 对大量体内生物测定描述的分类和分析。 PLoS 计算机生物学 13(7)：e1005641。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005641
4. White JR、Abodeely M、Ahmed S、Debauve G、Johnson E、Meyer DM、Mozier NM、Naumer M、Pepe A、Qahwash I、Rocnik E、Smith JG、Stokes ES、Talbot JJ、Wong PY。 支持生物制药注册的生物测定开发最佳实践。 生物技术。 2019年67月；3(126):137-10.2144。 doi：2019/btn-0031-2019。 Epub 5 年 31379198 月 XNUMX 日。PMID：XNUMX。
5. F Chana 和 Hursh D，整个产品生命周期的生物测定：CDER 和 CBER 审查的观点。
6. 哈斯 J、曼罗 J、香农 H 等人。 体内检测指南。 2012 年 1 月 2012 日 [1 年 2004 月 XNUMX 日更新]。 见：Markossian S、Grossman A、Brimacombe K 等人，编辑。 检测指导手册[互联网]。 贝塞斯达（医学博士）：礼来公司和国家转化科学促进中心； XNUMX年-。 书架网址： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/

实验室信息学：彻底改变制药研发

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介绍

癌症是一种致命的疾病，导致全球许多人死亡。 生物技术和制药研究人员正在开展广泛的研究，以开发治疗癌症的药物。 然而，目前用于癌症治疗的药物存在很多漏洞。

它们有毒、缺乏特异性且半衰期短。 施用复杂的肿瘤分子的困难以及上述障碍导致了许多当前癌症治疗的副作用、不依从性和患者的不便。

脂质体是纳米尺寸的药物递送系统，已被证明在提高癌症化疗药物的选择性方面非常有效。

然而，临床试验专家在设计方法时面临着许多挑战。 生物等效性（BE） 仿制药研究。 它包括选择研究人群、选择患者的个体剂量、选择所需的研究设计（交叉与稳态设计）以及由于采样不确定性、高患者退出率和严格的监管而在研究地点处理样本指导方针。

如果药物在健康人群中显示出安全性并且不是治疗指数狭窄的药物，则通常在健康志愿者中进行生物等效性研究。

然而，由于对健康人群的细胞毒性，大多数抗癌药物在伦理和医学上都是不可接受的。 此外，不同地区的监管要求也有所不同。

如何设计涉及癌症患者的脂质体注射仿制药研究？

学习概述

Veeda 临床研究完成了一项针对卵巢癌患者的盐酸多柔比星脂质体注射液 2 mg/mL 的开放标签、随机、两次治疗、两阶段、两序列、单剂量、多中心、禁食、交叉生物等效性研究一家印度赞助公司正在向美国食品药品监督管理局提交申请。

通过精心的项目管理，该研究在规定的时间内完成。 在两个阶段中，受试者均根据试验前制定的随机化时间表，在试验第一天接受 50mg/m2 单剂量（静脉输注）盐酸阿霉素脂质体注射液 2 mg/mL（受试品或参比品）化疗周期。

每个连续给药期之间的清除期至少为 28 天。 每个周期都从收集系列血样开始； 共采集血样25份，每个时段最后一次采血时间为360.00时。

每个时期从 72.00 小时开始至 360.00 小时，动态采集血样，以确定游离的和脂质体封装的阿霉素血浆浓度 药代动力学分析.

受试者纳入和排除标准

该研究涉及年龄在 18-65 岁之间、患有卵巢癌（通过细胞学和组织病理学测试证实）且已经接受或计划开始使用参考列出药物 (RLD) 或参考标准产品治疗的女性患者。

本研究的四个主要纳入标准是：

• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2 的受试者
• 左心室射血分数 ≥ 50% 的受试者
• 通过检查肝脏、肾脏和骨髓功能来确定受试者的预期寿命至少为三个月。
• 从小手术（至少一周）和大手术（至少四周）中恢复的受试者。

怀孕、哺乳或计划生育的女性被排除在研究之外。 根据排除标准总共判断了18个参数。

一些主要的排除标准是：

• 心脏功能受损，并在过去六个月内出现不稳定型心绞痛/心律失常/心肌梗塞/Qtc延长/冠状动脉搭桥手术/心力衰竭/有症状的周围血管疾病
• 已知脑转移病史。
• 根据 NCI 标准，已存在严重程度 ≥ 2 级的运动或感觉神经毒性
• 肝炎和艾滋病毒检测结果呈阳性

不良事件的报告和处理

研究人员在整个研究期间报告了 XNUMX 起严重不良事件 (SAE)。 两名受试者报告发烧并腹泻。 另外两名受试者出现恶心、呕吐和虚弱症状。

因住院而发烧及非中性粒细胞减少症并发急性肠胃炎的发烧亦各有一名受试者。 在撰写本文时，经过对患者的持续随访，所有 SAE 均已得到解决。

研究期间，通过给予预防性止吐药和地塞米松注射液8mg，避免了盐酸阿霉素脂质体注射液引起的过敏反应。

结论

该研究取得成功，因为测试产品与参考产品具有生物等效性。 Cmax、AUC等药代动力学参数_0吨, 和 AUC_0-∞ 均在 80.00% 至 125.00% 范围内。

韦达临床研究 提供临床试验场地的识别和选择的端到端服务，代表申办公司准备并向药品监管部门提交方案、ICF、CRF、临床研究报告等监管文件。

训练有素且经验丰富的护士和研究人员定期监测参与研究的肿瘤患者。 该研究遵循良好临床实践的原则，成功完成，患者退出率较低。

最终该产品获得美国FDA批准。 经验丰富的人员，包括不同地点的主要和临床研究者团队、项目管理团队、CRA、抽血师、护士、医学写作团队和 Veeda Clinical Research 的生物分析团队，负责成功完成本次临床试验。

嗨，我是曼西·沙阿 (Mansi Shah)， 临床研究 拥有9年以上经验的护士。 2013 年，完成 GNM 护理课程后，我开始在斯特林医院执业。 我自 2015 年以来一直与 Veeda 合作。

作为一名临床研究助理，我的一天主要是协助研究活动并确保志愿者的安全和保护，并确保志愿者在整个研究过程中得到良好的支持。

尽管每项研究都是独特的，每天都有所不同，但我是一名经验丰富的高级研究员，我的职责是在研究参与者的旅程中与他们并肩作战，从入院之日到他们的给药，直到他们得到治疗为止。出院了。

然而，临床研究护士最重要的任务是确定同意继续研究的合适志愿者的同意。

我必须确保志愿者了解研究想要实现的目标以及与之相关的协议。 对志愿者进行教育后，我必须通过 OVIS 检查她/他的资格，并通过血液和尿液测试等常规筛查进行双重检查。

平常的一天从医生根据学习时段分配我的职责开始。 我前往指定地点照顾志愿者并检查他们的生命体征。

我希望并努力将研究过程中发生不良事件的风险降到最低，但风险始终存在。 尽早识别不良事件需要严格的培训和深入的了解，从而最大限度地降低研究参与者的风险。

由于进行新颖研究的性质，不良事件的风险始终存在，而我们应对这种风险的方法是设立 ICU 病房，并配备医生和护士待命，以便我们能够快速治疗任何并发症。

志愿者安全对我和 Veeda 来说至关重要，我们在人员技能和基础设施方面采取了一切必要措施来确保这一点。

除了照顾研究参与者之外，在临床试验期间记录和记录信息是研究护士最重要的职责。 和 我们在维达 通过采取细致的方法并遵循最高水平的完整性，确保数据的质量和可重复性。

我对我的工作充满热情，因为我觉得我是比我们更大、比我的角色更大的事业的一部分。 我想成为其中的一部分，因为我要成为研究的一部分，该研究的目的是在自愿的志愿者身上测试实验实践，并看到它成为标准实践的一部分，从而在未来拯救许多人的生命。

大家好，我是 Gangichatti Laxman Kumar，我是 Veeda 的临床研究员，这就是我生活中的一天

尽管我居住在海得拉巴，但当您阅读本文时，我可能正在访问位于该国完全不同地区的网站。

本博客旨在引导您度过 CRA 生活中典型的一天。

临床研究员在制药行业中发挥着至关重要的作用。 CRA 负责研究前资格访问、审查研究进度、检查数据收集的质量和准确性以及患者对试验访问的依从性，并将确保在整个试验过程中保持良好的临床实践。

成功完成 Pharma-D 课程后，我开始在监管机构担任安全助理； 之后，我转向临床研究工作，开始担任肿瘤学、神经学、内分泌学、心脏病学和普通医学领域的 CRA。

我也曾在以下部门工作过 学士/工学士 试验，在那里我经历了一个多功能团队，最后转到 Veeda 临床研究，在那里我有机会从事 BA/BE 研究以及肿瘤学领域的后期试验。

作为一名 CRA，我必须花费大量时间往返于我分配的所有研究地点，这些地点遍布全国各地，而且我一天要访问 4 到 5 个地点。

事实上，我必须不断地移动，这恰好是我工作的一部分，这给我的工作增添了一种始终保持新鲜感的旅行元素。

我相信社交互动在学习中发挥着重要作用，通过这个角色，我可以与很多人互动，从现场协调员到医生再到项目经理，事实证明这对我的认知学习非常有效。

我的标准工作日包括监控和监督数据文件，作为源数据验证过程的一部分，以确保站点准确、及时地输入数据。 在 Veeda，患者的安全至关重要，我和我的工作人员定期评估患者记录，以确保按照协议安全地进行手术。

每个角色都会面临一系列挑战，CRA 的角色也不例外。 韦达 提供工作场所灵活性，这有助于我冷静有效地应对挑战。

作为一名CRA，我过着快节奏的生活方式，但对我来说，应对所有这些挑战所获得的成就感是我每次选择这一职业的原因。

引言

在我们上一篇关于主协议的博客中，我们讨论了主协议的定义、在临床试验中使用主协议的类型和优点。 在今天的文章中，我们将向您介绍在设计肿瘤学主方案时要考虑的参数 药物和生物制品。 在准备主协议期间，会考虑不同的参数，例如：

• 具体设计考虑因素
• 生物标志物开发注意事项
• 统计考虑
• 安全考虑因素
• 监管考虑

主协议中的具体设计注意事项

1. 使用单个通用控制臂

FDA 建议使用具有当前系统器官类别 (SOC) 的单一对照组，同时制定主方案，在单一疾病中评估多种药物。如果存在以下情况，可以在试验进行期间更改目标人群的 SOC新药批准或科学证据表明根据之前的 SOC 对患者进行随机分组是不道德的。 在这种情况下，FDA 建议申办者暂停患者入组，直到修改方案、SAP 和方案知情同意文件以纳入新的 SOC 作为对照。

2. 两种或多种研究药物的新型组合

在编写主方案时，如果涉及两种或多种研究药物作为组合产品，申办者应总结以下内容。

• 组合产品的安全性
• 组合产品的药理学
• 每种研究药物的初步疗效数据
• 使用这些药物作为组合产品的理由
• 两种或多种研究药物联合使用时有任何协同作用（如果有）的证据。

FDA 强烈建议申办者确保在所有情况下都应确定每种具有抗肿瘤活性的药物的推荐 II 期剂量 (RP2D)。

3. 针对多种生物标志物的药物研究

当申办者计划使用一种或多种生物标志物来指导患者对试验的偏好时，FDA 强烈鼓励尽早讨论生物标志物研究策略。 应制定合格患者分配的明确计划。 患者选择研究必须使用明确的参数进行分析检查，以制定涉及针对多种生物标志物的药物的主方案。

4. 添加和停止治疗臂

在开始试验之前，申办者应确保主方案及其相应的 SAP 确定有助于调整的条件，例如在研究中引入一个或多个新的实验组、根据中期分析重新估计样本量结果，或根据无效规则停止实验组。

5. 独立数据监测委员会（IDMC）

主方案应提供参与监测功效结果的 IDMC 的详细信息以及参与监测安全结果的独立安全评估委员会 (ISAC) 的详细信息。 然而，IDMC 可以同时履行安全性和有效性的职能。 对于肿瘤药物的营销，如果营销申请的基础涉及一项或多项子研究，FDA 建议加入独立的放射学审查委员会来执行基于肿瘤的盲法评估。

生物标志物开发注意事项

            评估生物标志物定义人群的主方案应解释使用该特定生物标志物背后的基本原理。申办者应采用经过分析验证的体外诊断 (IVD) 测试，建立样本采集、处理以及测试和分析计划的程序，如下所示尽早。 申办者可能需要向 FDA（CDRH 或 CBER）提交 IVD 的分析验证数据，以确定临床结果是否可解释。

统计考虑因素

如果申办者在伞式试验的设计中引入随机化，FDA 建议尽可能使用标准控制臂。可以使用贝叶斯统计方法或其他放弃臂、修改样本量或实施其他自适应策略的方法准备主协议。 SAP 应包含有关实施贝叶斯或 FDA 行业指南中描述的其他方法的详细信息 适应性设计临床试验 药物和生物制剂以及支持人类药物和生物制品批准的临床试验富集策略指南。主方案的统计考虑因素可以通过四种不同的方式制定策略：

1. 非随机的活动估计设计
2. 随机设计
3. 采用自适应/贝叶斯设计的主协议
4. 掌握生物标志物定义子组的方案

安全注意事项

申办者应组建一个由 ISAC 或 IDMC 组成的结构化团队来评估所有主方案的安全性和有效性。该委员会的组成及其职责的定义应在 IND 中明确定义。 在 IRB 或 IEC 审查并批准主方案之前，申办者不应开始临床试验。 FDA 鼓励使用中央 IRB 来促进主方案的 IRB 分析。 申办者需要比每年更定期地对主方案进行安全审查，并向研究者提供详细信息。如果主方案包含将儿科患者纳入研究的建议，FDA 建议 IRB 将儿科患者纳入研究中其团队中的肿瘤学专家拥有在临床研究中招募儿科患者的监管标准方面的专业知识，包括家长的批准和同意。 知情同意文件应提交IRB审查。

其他监管考虑因素

每个主方案应作为新的 IND 提交给 FDA。 这样做是为了避免由于主协议的复杂性而导致的沟通不畅，从而可能妨碍患者安全。如果申办者正在针对不止一种肿瘤药物或生物制剂的适应症进行临床试验，则应将 IND 转发给血液学办公室肿瘤产品在 CDER 或 CBER 等待批准。

参考

主方案：加快肿瘤药物和生物制剂开发的有效临床试验设计策略、行业指南，指南草案。美国卫生与公众服务部、食品和药物管理局，2018 年 XNUMX 月。