引言

在我们上一篇关于主协议的博客中，我们讨论了主协议的定义、在临床试验中使用主协议的类型和优点。 在今天的文章中，我们将向您介绍在设计肿瘤学主方案时要考虑的参数 药物和生物制品。 在准备主协议期间，会考虑不同的参数，例如：

• 具体设计考虑因素
• 生物标志物开发注意事项
• 统计考虑
• 安全考虑因素
• 监管考虑

主协议中的具体设计注意事项

1. 使用单个通用控制臂

FDA 建议使用具有当前系统器官类别 (SOC) 的单一对照组，同时制定主方案，在单一疾病中评估多种药物。如果存在以下情况，可以在试验进行期间更改目标人群的 SOC新药批准或科学证据表明根据之前的 SOC 对患者进行随机分组是不道德的。 在这种情况下，FDA 建议申办者暂停患者入组，直到修改方案、SAP 和方案知情同意文件以纳入新的 SOC 作为对照。

2. 两种或多种研究药物的新型组合

在编写主方案时，如果涉及两种或多种研究药物作为组合产品，申办者应总结以下内容。

• 组合产品的安全性
• 组合产品的药理学
• 每种研究药物的初步疗效数据
• 使用这些药物作为组合产品的理由
• 两种或多种研究药物联合使用时有任何协同作用（如果有）的证据。

FDA 强烈建议申办者确保在所有情况下都应确定每种具有抗肿瘤活性的药物的推荐 II 期剂量 (RP2D)。

3. 针对多种生物标志物的药物研究

当申办者计划使用一种或多种生物标志物来指导患者对试验的偏好时，FDA 强烈鼓励尽早讨论生物标志物研究策略。 应制定合格患者分配的明确计划。 患者选择研究必须使用明确的参数进行分析检查，以制定涉及针对多种生物标志物的药物的主方案。

4. 添加和停止治疗臂

在开始试验之前，申办者应确保主方案及其相应的 SAP 确定有助于调整的条件，例如在研究中引入一个或多个新的实验组、根据中期分析重新估计样本量结果，或根据无效规则停止实验组。

5. 独立数据监测委员会（IDMC）

主方案应提供参与监测功效结果的 IDMC 的详细信息以及参与监测安全结果的独立安全评估委员会 (ISAC) 的详细信息。 然而，IDMC 可以同时履行安全性和有效性的职能。 对于肿瘤药物的营销，如果营销申请的基础涉及一项或多项子研究，FDA 建议加入独立的放射学审查委员会来执行基于肿瘤的盲法评估。

生物标志物开发注意事项

            评估生物标志物定义人群的主方案应解释使用该特定生物标志物背后的基本原理。申办者应采用经过分析验证的体外诊断 (IVD) 测试，建立样本采集、处理以及测试和分析计划的程序，如下所示尽早。 申办者可能需要向 FDA（CDRH 或 CBER）提交 IVD 的分析验证数据，以确定临床结果是否可解释。

统计考虑因素

如果申办者在伞式试验的设计中引入随机化，FDA 建议尽可能使用标准控制臂。可以使用贝叶斯统计方法或其他放弃臂、修改样本量或实施其他自适应策略的方法准备主协议。 SAP 应包含有关实施贝叶斯或 FDA 行业指南中描述的其他方法的详细信息 适应性设计临床试验 药物和生物制剂以及支持人类药物和生物制品批准的临床试验富集策略指南。主方案的统计考虑因素可以通过四种不同的方式制定策略：

1. 非随机的活动估计设计
2. 随机设计
3. 采用自适应/贝叶斯设计的主协议
4. 掌握生物标志物定义子组的方案

安全注意事项

申办者应组建一个由 ISAC 或 IDMC 组成的结构化团队来评估所有主方案的安全性和有效性。该委员会的组成及其职责的定义应在 IND 中明确定义。 在 IRB 或 IEC 审查并批准主方案之前，申办者不应开始临床试验。 FDA 鼓励使用中央 IRB 来促进主方案的 IRB 分析。 申办者需要比每年更定期地对主方案进行安全审查，并向研究者提供详细信息。如果主方案包含将儿科患者纳入研究的建议，FDA 建议 IRB 将儿科患者纳入研究中其团队中的肿瘤学专家拥有在临床研究中招募儿科患者的监管标准方面的专业知识，包括家长的批准和同意。 知情同意文件应提交IRB审查。

其他监管考虑因素

每个主方案应作为新的 IND 提交给 FDA。 这样做是为了避免由于主协议的复杂性而导致的沟通不畅，从而可能妨碍患者安全。如果申办者正在针对不止一种肿瘤药物或生物制剂的适应症进行临床试验，则应将 IND 转发给血液学办公室肿瘤产品在 CDER 或 CBER 等待批准。

参考

主方案：加快肿瘤药物和生物制剂开发的有效临床试验设计策略、行业指南，指南草案。美国卫生与公众服务部、食品和药物管理局，2018 年 XNUMX 月。