Wprowadzenie

Proces opracowywania leków farmaceutycznych i biologicznych jest ściśle regulowany na całym świecie przez różne organy regulacyjne.

Proces opracowywania leku składa się z następujących etapów

Etap 1:- Identyfikacja obiektów docelowych i potencjalnych klientów, badania in vitro tkanek, osocza itp. w celu przeprowadzenia badań laboratoryjnych produktu.

Etap 2:- Badania niekliniczne na żywych zwierzętach (badanie in vivo).

Etap 3:- Złożenie wniosku o rejestrację IND (nowego leku badawczego) w celu uzyskania zgody na testowanie na ludziach. Jeśli zostanie zatwierdzony, badanie kliniczne rozpoczyna się od badań klinicznych fazy I, znanych również jako pierwsze w badaniach na ludziach.

Etap 4:- Złożenie wniosku NDA (wniosek o nowy lek) po pomyślnym zakończeniu fazy II badania. Jeśli zostanie zatwierdzony, badanie kliniczne rozpocznie się w fazie III.

Krok 5:- Złożenie dokumentu w celu uzyskania zgody na wprowadzenie produktu do obrotu po pomyślnym zakończeniu III fazy badania klinicznego.

Faza I badań klinicznych

Badania fazy I mają na celu zbadanie bezpieczeństwa/tolerancji, tj. określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), farmakokinetyki i farmakodynamiki badanego leku u ludzi. Właściwy lek do Właściwy pacjent w Właściwa dawka na Odpowiedni czas jest ostatecznym celem lub celem Fazy 1 Badań Klinicznych.

Aby osiągnąć cel badań fazy I, naukowcy przeprowadzają badania w następujących sekcjach:

• • Farmakologia kliniczna leku

Obejmuje badania takie jak badania First-in-Human, SAD i MAD PK, populację zdrowych vs pacjentów, ADME (bilans masy), określoną populację, interakcje leków, PK populacji, biomarkery, farmakogenomię i inne specjalne badania bezpieczeństwa

• • Reakcja na ekspozycję (PK/PD) na lek

Obejmuje wybór i optymalizację dawki, porównanie skuteczności z bezpieczeństwem oraz symulację badania klinicznego.

• • Biofarmaceutyka leku

To wymaga DZIECKO oraz badania wpływu żywności

• • Badania in vitro przeprowadzone z lekiem

Obejmuje wiązanie białek, podział krwi do osocza, metabolizm leków invitro, transport i interakcje leków.

• • Metody bioanalityczne

Obejmuje walidację testów i generowanie raportów wydajności

• • W przypadku Biologics naukowcy przeprowadzają badania immunogenności i porównywalności.

Ten artykuł dotyczy badań ADME biorących udział w badaniach klinicznych fazy 1.

Co to jest farmakokinetyka?

Farmakokinetyka to nauka zajmująca się wpływem organizmu ludzkiego na leki. Awchłanianie, Ddystrybucja, Mmetabolizm i Exkrecja to główne etapy przedostawania się leku do organizmu człowieka. Właściwości fizykochemiczne leku, droga podawania, czynniki wewnętrzne i zewnętrzne występujące u pacjenta, takie jak choroby, dysfunkcja narządów, stosowane jednocześnie leki i żywność, to czynniki wpływające na profil PK badanego leku.

Skuteczność, toksyczność, C_max, oraz T_max to tylko niektóre z ważnych terminów, z którymi zwykle spotykamy się w badaniach PK.

Badanie ADME jest również znane jako badanie bilansu masy. Badania ADME są ważne, ponieważ pomagają określić inne badania kliniczne, które mogą wymagać przeprowadzenia w celu uzyskania zgody organów regulacyjnych na nowy lek. ADME określa się poprzez dołączenie radioaktywnego izotopu (znacznika radioaktywnego), takiego jak węgiel 14 (14C) lub tryt (3H), do nowego badanego leku i śledzenie znacznika radioaktywnego u ludzi.

Badania ADME na ludziach są przeprowadzane przez sponsora w celu uzyskania cennych informacji na temat badanego nowego leku, które obejmują:

• • Określenie dróg eliminacji i mechanizmów klirensu leku
• • Identyfikacja metabolitów i określenie względnej ekspozycji leku macierzystego i metabolitów
• • Potwierdzenie, że profil metabolitów u ludzi pokrywa się z profilem metabolitów u zwierząt z badań toksykologicznych

Jaki jest rodzaj projektu badania przeprowadzanego w badaniach ADME?

Badania ADME to zazwyczaj badania z pojedynczą dawką u zdrowych mężczyzn (w liczbie 4–6) przy zamierzonej drodze podania.

Jakie pierwotne i wtórne mierniki wyników uwzględnia się w badaniu ADME?

Do głównych wskaźników wyniku badań ADME w badaniach fazy 1 zalicza się:

• 1) Parametry PK

Maksymalne zaobserwowane stężenie (Cmax), czas do osiągnięcia maksymalnego obserwowanego stężenia (Tmax), pole pod krzywą stężenie-czas od godziny 0 do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC_0-t), obszar pod krzywą zależności stężenia od czasu ekstrapolowany do nieskończoności (AUC_0-inf), pozorna końcowa szybkość eliminacji, stała pozorna końcowa eliminacja, okres półtrwania (t_1/2), pozorny klirens i pozorna objętość dystrybucji.

• 2) Parametry PK moczu i kału

Ilość wydalana z moczem w okresie pobierania próbek, klirens nerkowy (CLR) i procent wydalany z moczem, ilość wydalana z kałem w okresie pobierania próbek oraz procent wydalany z kałem

• 3) Metabolity

Metabolity [14C]-DRUG MOLECULE i ich parametry PK zostaną zidentyfikowane i obliczone w sposób uznany za odpowiedni, w oparciu o poziomy stężenia w osoczu i moczu.

Drugorzędne pomiary wyniku stosowane w badaniach klinicznych fazy 1 obejmują

• • Oznaki, objawy, częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych (AE)

• Nieprawidłowości w klinicznych ocenach laboratoryjnych, parametrach życiowych, elektrokardiogramie (EKG) i badaniach fizykalnych.

W jaki sposób przeprowadza się badania ADME w badaniach fazy 1?

Badania Mass Balance lub ADME przeprowadza się na zdrowych ochotnikach płci męskiej, podając im pojedynczą dawkę badanego leku znakowanego węgla-14. Skumulowana dawka znakowana radioaktywnie stosowana w tych eksperymentach wynosi około 50-100 µCi. Opiera się na przewidywaniach rzeczywistego narażenia tkanek na podstawie badań dystrybucji tkanek przeprowadzonych podczas badań przedklinicznych z udziałem zwierząt. Następnie ochotników przetrzymuje się w oddziale farmakologii klinicznej (CPU) po podaniu do czasu, aż radioaktywność związana ze znakowanym radioaktywnie lekiem zostanie ilościowo oznaczona w wydalinach (progi określone w protokole badania, zwykle w zakresie 95% całkowitej i < 1 Bq/ml w krwi). Próbki krwi pobrane podczas badania analizuje się pod kątem właściwości PK leku macierzystego. Próbki pobrane w wyniku tej analizy wykorzystuje się w profilowaniu krążenia i wydalania metabolitów.

Wnioski

Badanie bilansu masy ludzkiej jest niezbędnym badaniem procesu opracowywania leku. ADME jest również prowadzone na etapie przedklinicznym, ale bezpieczeństwo i skuteczność leku badanego można potwierdzić dopiero po określeniu właściwości wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania (ADME) leku badanego na zdrowych ochotnikach. Można słusznie stwierdzić, że badanie ADME (hADME) na ludziach zapewnia korelację pomiędzy obserwacjami klinicznymi a przedklinicznymi badaniami bezpieczeństwa. Głównym celem badania hADME jest ilościowe określenie, scharakteryzowanie i identyfikacja metabolitów leków obecnych w krążeniu ogólnoustrojowym.

Referencje

1. 1. Farmakologia kliniczna 1: Badania fazy 1 i wczesnego rozwoju leków, amerykańska FDA.
2. 2. Co to jest badanie bilansu masy ludzkiej? Dostęp o godz

https://www.nuventra.com/resources/blog/what-is-human-mass-balance-study/

3. 3. Dlaczego, kiedy i jak postępować ¹⁴C Studia ludzkie. Dostęp o godz

https://www.sgs.pt/~/media/Global/Documents/Technical%20Documents/SGS-Clinical-14C-ADME-Clinical-Trials-EN-09.pdf