Wprowadzenie

Farmakokinetyka zajmuje się zmianą stężenia leku w organizmie człowieka w zależności od czasu. Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie to cztery główne fazy badania farmakokinetycznego. Badania farmakokinetyczne cząsteczek leków dostarczają informacji o tym, jak zminimalizować potrzebę badań klinicznych.

Zmniejszają także koszty rozwoju produktu generycznego poprzez uproszczenie badania biorównoważności. Leki miejscowe definiuje się jako produkty farmaceutyczne nakładane w określone miejsce na ciele lub w ciele, np. na skórę lub błony śluzowe.

Miejscowe środki znieczulające, kortykosteroidy, retinoidy, NLPZ, leki przeciwwirusowe, pochodne witaminy D3 i immunomodulatory to tylko niektóre klasy leków stosowanych miejscowo. Leki do stosowania miejscowego są również dostępne w różnych postaciach, takich jak kremy, pianki, żele, płyny i maści.

Nowe preparaty pęcherzykowe, takie jak mikroemulsje, liposomy i nanocząstki, wykazały zdolność do zwiększania skórnej dystrybucji leków, zarówno produktów lipofilowych, jak i hydrofilowych.

Ocenę badań farmakokinetycznych leków stosowanych miejscowo przeprowadza się na podstawie krzywej zależności stężenia w warstwie rogowej naskórka (SC). Krzywą tę wygenerowano po ocenie stężenia leku w najbardziej zewnętrznych warstwach skóry (SC) w zależności od czasu. Krzywe dostarczają informacji na temat wchłaniania leku, stanu stacjonarnego i eliminacji leku.

Przy ocenie biorównoważności miejscowego produktu leczniczego za główne kryteria uważa się następujące parametry:

1. Maksymalne stężenie aktywnych cząsteczek leku w SC (Cmax)
2. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax)
3. Pole pod krzywą SC w funkcji krzywej czasu (AUC)

Absorpcja i dystrybucja

Po podaniu leku miejscowego lek w pierwszej kolejności ulega wchłonięciu, a następnie jest rozprowadzany po tkankach. Stężenie leku, który dociera do miejsca docelowego z leku podawanego miejscowo, zależy w dużym stopniu od tych trzech cech:

1. Lek
2. Jego sformułowanie
3. Właściwości skóry, na którą jest aplikowany.

Warstwa rogowa naskórka odgrywa znaczącą rolę w przenikaniu miejscowych produktów leczniczych. Działa jak skuteczna bariera, umożliwiając wchłonięcie jedynie kilku procent dawki zastosowanej miejscowo.

Wchłanianie leków miejscowych przez skórę zależy od czynników takich jak wielkość cząsteczki, lipofilowość, pH preparatu, stężenie penetranta, wzmacniacze chemiczne, nawilżenie skóry, enzymy skórne, temperatura, skład preparatu itp.

Aby zapewnić rozsądne przybliżenie stężenia leków w skórze w funkcji czasu i wyprowadzić parametry dermatokinetyczne (Cmax, Tmax i AUC) o określonym znaczeniu, niezbędny jest częsty pomiar poziomu leku w skórze.

Dlatego projekt wytycznych FDA dla DPK stanowi, że należy ocenić co najmniej osiem oddzielnych lokalizacji pod kątem poziomów leku: z których cztery miejsca są badane podczas wchłaniania (np. 0.25, 0.5, 1 i 3 godziny po aplikacji). , cztery miejsca podczas oczyszczania (np. 4, 6, 8 i 24 godziny po zastosowaniu).

FDA zaproponowała także, aby wszystkie próbki skóry pobierać jednego dnia, aby zapobiec zmienności wyników między dniami, co budzi poważne obawy ze względu na ograniczoną podaż skóry u danego pacjenta.

Sukces analizy kinetycznej skóry zależy w podobny sposób od opracowania czułych metod analitycznych do pomiaru ilości leku. Odrywanie taśmy, mikrodializa i przezskórne testy in vitro, takie jak ocena strumienia i stężenie tkanki skórnej, to możliwe metody badania farmakokinetyki preparatów do stosowania miejscowego.

Te farmakokinetyczne eksperymenty dotyczące pobierania próbek skóry wykorzystuje się głównie do oceny biorównoważności produktu stosowanego miejscowo. Kolejnym ważnym narzędziem do oceny parametrów dermatokinetycznych jest konfokalna laserowa mikroskopia skaningowa.

W przypadku leków lub sond fluorescencyjnych możliwe są obrazy konfokalne, które nie wymagają przygotowania skrawków optycznych przez skórę. Metoda ta pomaga badaczowi w stworzeniu profilu stężenia po miejscowym zastosowaniu produktu leczniczego.

Klirens i metabolizm

Większość badań dermatokinetycznych dotyczy fazy wchłaniania leku stosowanego miejscowo. Jednakże klirens leku stosowanego miejscowo jest równie ważny w ocenie dostępności biologicznej preparatów do stosowania miejscowego. Po przeniknięciu przez skórę kluczowym procesem zachodzącym w absorpcji jest oczyszczanie.

Ciągłe, fenestrowane i nieciągłe to trzy rodzaje naczyń włosowatych występujących w ludzkim ciele. Kapilary są w dużym stopniu powiązane z klirensem, ponieważ są pierwszymi przepuszczalnymi odcinkami krążenia, w których występuje permeat dodany miejscowo.

Parametry zmieniające klirens leku produktów stosowanych miejscowo obejmują grubość naczynia krwionośnego, powierzchnię, odległość między naczyniami krwionośnymi i szybkość przepływu krwi.

Bardzo interesującą rzeczą jest wiedzieć, że skóra zawiera wszystkie główne enzymy odpowiedzialne za metabolizm, które znajdują się w wątrobie i innych tkankach. Enzymy te mają zdolność katalizowania kilku reakcji metabolicznych.

Ocena metabolizmu preparatów do stosowania miejscowego na podstawie eksperymentów in vivo jest trudna, ponieważ próbki biologiczne często mogą zawierać metabolity z innych tkanek.

Badania przenikania in vitro i pomiar metabolitu w homogenacie skóry lub płynie receptorowym to metody oceny metabolizmu leków stosowanych miejscowo.

Wnioski

Ocena parametrów dermatokinetycznych ma ogromne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa i skuteczności preparatów do stosowania miejscowego. Do określenia pomiaru cząsteczek w warstwach skóry w czasie rzeczywistym stosuje się wiele podejść.

Organy regulacyjne, takie jak amerykańska FDA, inwestują czas i pieniądze w celu opracowania różnych technik charakteryzowania farmakokinetyki leków stosowanych miejscowo.

Maksymalne stężenie aktywnej cząsteczki leku w SC (Cmax), czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) oraz pole pod krzywą (AUC) to najczęściej oceniane parametry w badaniach dermatokinetycznych.

Jak omówiono powyżej, opisano różne metody oceny profilu farmakokinetycznego cząsteczek leku stosowanych miejscowo. Klirens i metabolizm leków stosowanych miejscowo są również niezbędne do rozważenia farmakokinetyki preparatów do stosowania miejscowego.

Na koniec należy wiedzieć, że większość cząsteczek leków stosowanych miejscowo dostających się do skóry właściwej jest szybko usuwana przez układ mikronaczyń. Jednak niewiele cząsteczek leku zostaje zatrzymanych w skórze, co prowadzi do efektu depot.

REFERENCE

1. Nair, S. Jacob, B. Al-Dhubiab, M. Attimarad, S. Harsha. Podstawowe rozważania dotyczące dermatokinetyki preparatów do stosowania miejscowego. Brazylijski Journal of Pharmaceutical Sciences, tom. 49, przyp. 3 lipca/września 2013.

2. WJ McAuley, L Kravitz. Farmakokinetyka produktów do stosowania miejscowego. Pielęgniarstwo dermatologiczne, 2012, tom 11, nr 2