Einleitung

Der Arzneimittelentwicklungsprozess für Arzneimittel und Biologika wird weltweit von verschiedenen Aufsichtsbehörden streng reguliert.

Der Prozess der Arzneimittelentwicklung umfasst die folgenden Phasen

Stufe :- Target- und Lead-Identifizierung, In-vitro-Tests von Geweben, Plasma usw. zum Testen des Produkts auf dem Prüfstand.

Stufe :- Nichtklinische Tests an lebenden Tieren (In-vivo-Tests).

Stufe :- Einreichung des IND-Antrags (Investigational New Drug), um die Genehmigung für Tests am Menschen zu erhalten. Im Falle einer Genehmigung beginnt die klinische Studie mit klinischen Studien der Phase I, die auch als erste in Humanstudien bezeichnet werden.

Stufe :- Einreichung des NDA (New Drug Application) nach erfolgreichem Abschluss der Phase-II-Studie. Bei Genehmigung beginnt die klinische Studie der Phase III.

Schritt 5:- Einreichung des Dokuments zur Beantragung der Marktgenehmigung für das Produkt nach erfolgreicher klinischer Phase-III-Studie.

Klinische Studien der Phase I

Phase-I-Studien dienen der Untersuchung der Sicherheit/Verträglichkeit, dh der Ermittlung der maximal tolerierbaren Dosis (MTD), der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik eines Prüfpräparats beim Menschen. Richtige Droge zu den Richtiger Patient mit Richtige Dosis im Richtige Zeit ist das ultimative Ziel der klinischen Phase-1-Studien.

Um das Ziel von Phase-I-Studien zu erreichen, führen Wissenschaftler Studien in den folgenden Abschnitten durch:

• • Klinische Pharmakologie des Arzneimittels

Es umfasst Studien wie „First-in-Human“, SAD- und MAD-PK-Studien, gesunde vs. Patientenpopulation, ADME (Massenbilanz), spezifische Population, Arzneimittelwechselwirkung, Populations-PK, Biomarker, Pharmakogenomik und andere spezielle Sicherheitsstudien

• • Expositions-Reaktion (PK/PD) des Arzneimittels

Dazu gehören die Auswahl und Optimierung der Dosis, Wirksamkeit vs. Sicherheit sowie die Simulation klinischer Studien.

• • Biopharmazeutik des Arzneimittels

Es geht um BABY und Lebensmitteleffektstudien

• • Mit dem Medikament durchgeführte In-vitro-Studien

Es umfasst Proteinbindung, Blut-Plasma-Verteilung, In-vitro-Arzneimittelstoffwechsel, Transport und Arzneimittelwechselwirkungen.

• • Bioanalytische Methoden

Dabei geht es um die Validierung von Tests und die Erstellung von Leistungsberichten

• • Für Biologika führen Wissenschaftler Immunogenitäts- und Vergleichbarkeitsstudien durch.

In diesem Artikel geht es um die ADME-Studien, die an klinischen Phase-1-Studien beteiligt sind.

Was ist Pharmakokinetik?

Unter Pharmakokinetik versteht man die Untersuchung der Wirkung des menschlichen Körpers auf Arzneimittel. AAbsorption, DVerteilung, MStoffwechsel und EAusschüttung sind die wichtigsten Schritte, wenn ein Medikament in den menschlichen Körper gelangt. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneimittels, der Verabreichungsweg, intrinsische und extrinsische Faktoren des Patienten wie Krankheiten, Organfunktionsstörungen, Begleitmedikamente und Lebensmittel sind die Faktoren, die das PK-Profil eines Prüfpräparats beeinflussen.

Wirksamkeit, Toxizität, C_max, und T_max sind einige der wichtigen Begriffe, die uns in PK-Studien im Allgemeinen begegnen.

ADME-Studie ist auch bekannt als Massenbilanzstudie. ADME-Studien sind wichtig, weil sie dabei helfen, andere klinische Untersuchungen zu ermitteln, die möglicherweise zur Unterstützung der behördlichen Zulassung eines neuen Arzneimittels durchgeführt werden müssen. Der ADME wird bestimmt, indem ein radioaktives Isotop (radioaktive Markierung) wie Kohlenstoff 14 (14C) oder Tritium (3H) an ein neues Prüfpräparat gebunden und die radioaktive Markierung bei menschlichen Probanden verfolgt wird.

Der Sponsor führt ADME-Studien am Menschen durch, um wertvolle Informationen über das neue Prüfpräparat zu erhalten, darunter:

• • Bestimmung der Eliminationswege und Clearance-Mechanismen des Arzneimittels
• • Identifizierung von Metaboliten und Bestimmung der relativen Exposition von Ausgangsarzneimittel und Metaboliten
• • Bestätigung, dass das menschliche Metabolitenprofil durch das Metabolitenprofil bei Tieren aus toxikologischen Studien abgedeckt wird

Welche Art von Studiendesign wird in ADME-Studien angewendet?

Bei ADME-Studien handelt es sich in der Regel um Einzeldosisstudien mit gesunden Männern (4–6 an der Zahl) auf dem vorgesehenen Verabreichungsweg.

Welche primären und sekundären Ergebnismaße werden in einer ADME-Studie berücksichtigt?

Zu den primären Ergebnismaßen von ADME-Studien in Phase-1-Studien gehören:

• 1) PK-Parameter

Maximal beobachtete Konzentration (Cmax), Zeit bis zum Erreichen der maximal beobachteten Konzentration (Tmax), Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Stunde 0 bis zur letzten messbaren Konzentration (AUC)._0-t), Fläche unter der auf Unendlich extrapolierten Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC_0-inf), scheinbare terminale Eliminationsrate, Konstante, scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t_1/2), scheinbare Clearance und scheinbares Verteilungsvolumen.

• 2) PK-Parameter für Urin und Kot

Im Urin ausgeschiedene Menge während des Probenahmeintervalls, renale Clearance (CLR) und der im Urin ausgeschiedene Prozentsatz, im Stuhl ausgeschiedene Menge im Probenahmeintervall und der im Stuhl ausgeschiedene Prozentsatz

• 3) Metaboliten

Metaboliten des [14C]-ARZNEIMITTELMOLEKÜLS und ihre PK-Parameter werden anhand der Plasma- und Urinkonzentrationen identifiziert und nach Bedarf berechnet.

Zu den sekundären Ergebnismaßen, die an klinischen Phase-1-Studien beteiligt sind, gehören:

• • Anzeichen, Symptome, Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse (UE)

• Auffälligkeiten bei klinischen Laboruntersuchungen, Vitalfunktionen, Elektrokardiogrammen (EKGs) und körperlichen Untersuchungen.

Wie werden ADME-Studien in Phase-1-Studien durchgeführt?

Massenbilanz- oder ADME-Studien werden mit männlichen gesunden Freiwilligen durchgeführt, indem ihnen eine Einzeldosis des mit Kohlenstoff-14 markierten Prüfpräparats verabreicht wird. Die in diesen Experimenten verwendete kumulative radioaktiv markierte Dosierung beträgt etwa 50–100 μCi. Es basiert auf den Vorhersagen realer Gewebeexpositionen aus Gewebeverteilungsstudien, die im Rahmen präklinischer Versuche mit Tieren durchgeführt wurden. Die Freiwilligen werden dann nach der Verabreichung in der Abteilung für klinische Pharmakologie (CPU) gehalten, bis die mit dem radioaktiv markierten Arzneimittel verbundene Radioaktivität quantitativ in den Ausscheidungen nachgewiesen wird (die im Studienprotokoll vorgeschriebenen Schwellenwerte liegen normalerweise im Bereich von 95 % insgesamt und < 1 Bq/ml). im Blut). Während der Studie entnommene Blutproben werden auf die PK-Eigenschaften des Ausgangsmedikaments analysiert. Die im Rahmen dieser Analyse gesammelten Proben werden im Kreislauf verwendet und zur Profilierung von Ausscheidungsmetaboliten verwendet.

Fazit

Die Studie zur menschlichen Massenbilanz ist eine wesentliche Studie des Arzneimittelentwicklungsprozesses. ADME wird ebenfalls in der präklinischen Phase durchgeführt, aber die Sicherheit und Wirksamkeit des Prüfpräparats kann erst validiert werden, nachdem die Absorptions-, Verteilungs-, Metabolismus- und Ausscheidungseigenschaften (ADME) des Prüfpräparats an gesunden Probanden bestimmt wurden. Man kann zu Recht sagen, dass die humane ADME-Studie (hADME) eine Korrelation zwischen klinischen Beobachtungen und präklinischen Sicherheitsstudien liefert. Das Hauptziel der hADME-Studie besteht darin, im systemischen Kreislauf vorhandene Arzneimittelmetaboliten zu quantifizieren, zu charakterisieren und zu identifizieren.

Bibliographie

1. 1. Klinische Pharmakologie 1: Phase-1-Studien und Early Drug Development, US-amerikanische FDA.
2. 2. Was ist eine Human-Mass-Balance-Studie? Zugriff unter

https://www.nuventra.com/resources/blog/what-is-human-mass-balance-study/

3. 3. Warum, wann und wie man vorgeht ¹⁴C Humanstudien. Zugriff unter

https://www.sgs.pt/~/media/Global/Documents/Technical%20Documents/SGS-Clinical-14C-ADME-Clinical-Trials-EN-09.pdf