介绍

药品和生物制品的药物开发过程在全球范围内受到不同监管机构的严格监管。

药物开发过程包括以下阶段

第一阶段：- 目标和先导物识别，组织、血浆等的体外测试，用于产品的台架测试。

第一阶段：- 在活体动物中进行非临床测试（体内测试）。

第一阶段：- 提交 IND（研究性新药）以获得人体测试批准。 如果获得批准，临床试验将从 I 期临床试验开始，这也被称为人体研究中的首次。

第一阶段：- II 期试验成功完成后提交 NDA（新药申请）。 如果获得批准，将开始 III 期临床试验。

第5步：- 在成功进行 III 期临床试验后，提交文件以请求批准产品上市。

I期临床试验

I 期研究旨在调查安全性/耐受性，即确定研究药物在人体中的最大耐受剂量 (MTD)、药代动力学和药效学。 正确的药物 到 正确的病人   正确的剂量 在 适当的时候 是一期临床试验的最终目标。

为了实现第一阶段研究的目标，科学家们进行了以下几部分的研究：-

• • 药物的临床药理学

它涉及人体首次、SAD 和 MAD PK 研究、健康人群与患者人群、ADME（质量平衡）、特定人群、药物相互作用、人群 PK、生物标志物、药物基因组学和其他特殊安全性研究等研究

• • 药物的暴露反应（PK/PD）

它涉及剂量选择和优化、疗效与安全性以及临床试验模拟。

• • 药物的生物药剂学

它涉及 学士/工学士 和食物影响研究

• • 使用该药物进行的体外研究

它涉及蛋白质结合、血液与血浆的分配、体外药物代谢、转运和药物相互作用。

• • 生物分析方法

它涉及验证分析和生成性能报告

• • 对于生物制剂，科学家进行免疫原性和可比性研究。

本文是关于 1 期临床试验中涉及的 ADME 研究的全部内容。

什么是药代动力学？

药代动力学是涉及人体对药物作用的研究。 A吸收， D分配, M新陈代谢，以及 E排泄是药物进入人体时涉及的主要步骤。 药物的理化性质、给药途径、受试者的内在和外在因素（如疾病、器官功能障碍、联合用药和食物）是影响研究药物 PK 特征的因素。

功效、毒性、C_最大， 和T_最大 是我们在 PK 研究中通常遇到的一些重要术语。

ADME 研究也称为 质量平衡研究。 ADME 研究很重要，因为它有助于确定可能需要进行的其他临床研究，以支持新药的监管批准。 ADME 是通过将放射性同位素（放射性标记）（例如碳 14 (14C) 或氚 (3H)）附着到研究新药上并遵循人体受试者的放射性标记来确定的。

申办者进行人体 ADME 研究，以获得有关研究新药的有价值的信息，其中包括：

• • 确定药物的消除途径和清除机制
• • 识别代谢物并确定母体药物和代谢物的相对暴露量
• • 确认毒理学研究中的动物代谢物谱涵盖了人类代谢物谱

ADME 研究中进行的研究设计类型是什么？

ADME 研究通常是按预期给药途径对健康男性（4-6 名）进行的单剂量研究。

ADME 研究中考虑的主要和次要结果指标是什么？

ADME 研究第一阶段试验的主要结果指标包括

• 1）PK参数

最大观察浓度 (Cmax)、达到最大观察浓度的时间 (Tmax)、从第 0 小时到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积 (AUC_0吨），浓度-时间曲线下面积外推至无穷大（AUC_0-inf），表观末端消除速率常数表观末端消除半衰期（t_1/2）、表观清除率和表观分布体积。

• 2) 尿液和粪便 PK 参数

采样间隔期间尿液中排泄量、肾清除率 (CLR) 和尿液中排泄百分比、采样间隔期间粪便中排泄量和粪便中排泄百分比

• 3）代谢物

[14C]-药物分子的代谢物及其 PK 参数将根据血浆和尿液浓度水平进行适当的鉴定和计算。

第一阶段临床试验涉及的次要结果指标包括

• • 不良事件 (AE) 的体征、症状、发生率和严重程度

• 临床实验室评估、生命体征、心电图 (ECG) 和体检异常。

ADME 研究如何在第一阶段试验中进行？

质量平衡或 ADME 研究是在男性健康志愿者中进行的，方法是给他们服用单剂标有 Carbon-14 的研究药物。 这些实验中使用的累积放射性标记剂量约为 50-100 μCi。 它基于在涉及动物的临床前试验期间进行的组织分布研究对真实组织暴露的预测。 给药后，志愿者被留在临床药理学单元 (CPU)，直到在排泄物中定量检测到与放射性标记药物相关的放射性（研究方案中规定的阈值，通常在总量的 95% 和 < 1Bq/mL 范围内）在血液中）。 对研究期间收集的血样进行母体药物的 PK 特性分析。 从该分析中收集的样品用于循环和排泄物代谢物分析。

结论

人体质量平衡研究是药物开发过程的重要研究。 ADME 也在临床前阶段进行，但只有在确定研究药物在健康人类志愿者身上的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 特性后才能验证研究药物的安全性和有效性。 可以正确地说，人类 ADME (hADME) 研究提供了临床观察和临床前安全性研究之间的相关性。 hADME 研究的主要目标是量化、表征和识别体循环中存在的药物代谢物。

参考资料

1. 1.临床药理学1： 第一阶段研究 和早期药物开发，美国 FDA。
2. 2. 什么是人体质量平衡研究？ 访问于

https://www.nuventra.com/resources/blog/what-is-human-mass-balance-study/

3. 3. 为什么、何时以及如何进行 ¹⁴C 人类研究。 访问于

https://www.sgs.pt/~/media/Global/Documents/Technical%20Documents/SGS-Clinical-14C-ADME-Clinical-Trials-EN-09.pdf