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量化药效生物标志物：新化学实体开发中的药物影响和生物分析

2024 年 1 月 11 日

发表于 - Veeda

概述

药效 (PD) 生物标志物表明药物如何影响其靶标，例如触发信号级联的受体。它们反映了药物对人体生物或生理功能的影响。与专注于身体如何处理药物的药代动力学不同，药效学探索其作用和机制。这些标志物在临床试验中至关重要，有助于评估药物的功效、安全性和最佳剂量以及个体化治疗。它们在药物开发中至关重要，可以帮助研究人员和医疗保健专业人员了解药物的相互作用及其预期用途的适用性。发展 新化学实体 (NCE) 涉及发现、设计和合成用于治疗的新型化合物。生物分析，定量测量生物样品中的药物及其代谢物，是 NCE 开发的关键。

挑战与考虑

因素 挑战 缓解措施
分析方法开发和验证
 		 开发和验证稳健的生物分析方法来定量复杂生物基质中的 NCE 及其代谢物 严格遵循监管指南，进行彻底的方法验证，并在开发过程中根据需要调整方法
生物基质干扰、基质标准化、灵敏度和特异性

 

 血液或尿液等生物样本可能含有干扰物质，影响准确的药物测量。方法必须检测低浓度并将药物与其他成分区分开来，而个体差异会影响一致性 使用替代或不同基质进行高效样品制备，使用先进的精密工具优化提取方案，并采用基质标准化来解决分析中的个体差异
新兴技术的自动化和吞吐量 在满足高吞吐量需求的同时保持准确性。采用尖端的大分子生物分析技术，优先考虑污染控制，并以最小的样品量解决伦理问题 自动化流程、简化工作流程以提高效率并及时了解新技术；使用 LBA-MS 等混合方法评估它们在 NCE 开发中的相关性
生物标志物整合
 		 将生物标志物纳入生物分析策略，以提供对药效学的见解
 		 探索和验证与 NCE 药理作用相符的生物标志物

 

PD 生物标志物定量策略

在生物分析中量化药效 (PD) 生物标志物需要仔细规划和执行，以确保准确可靠地测量药物的生物反应。以下是有关生物分析中 PD 生物标志物定量的要求和基本原理的策略。

岗位要求 策略 合理
生物标志物的选择和验证 选择相关、特异且经过验证的 PD 生物标志物以反映药物的药理作用 基于强有力的科学原理的选择提高了获得有意义结果的可能性
样品采集和处理 建立样本采集和处理的标准化程序，以尽量减少变异性 考虑生物基质的选择、采集时间和样品储存条件
校准标准品和质量控制样品 使用已知浓度的 PD 生物标志物制备校准标准品，包括质量控制样品 校准曲线确保准确定量，而质量控制样品则评估测定的精度和准确度
内部标准 将内部标准纳入测定中以进行标准化并纠正变化 内部标准有助于解释分析变异性和基质效应
生物分析方法的验证 严格验证生物分析方法并遵循监管指南 验证选择性、灵敏度、精密度、准确度、线性度和鲁棒性
使用稳定同位素标记的内标 采用稳定同位素标记的内标进行准确定量 稳定同位素标记的标准品密切模仿分析物的行为，提高了精度和准确度。在没有同位素标记内标的情况下，可选择具有相似特性的类似内标
自动化和高通量技术 用于提高效率的实施、自动化和高通量技术 自动化减少了人为错误，高通量方法有利于大规模研究
矩阵效应和标准化 通过标准化矩阵或使用矩阵匹配标准来解决矩阵效应 矩阵效应会影响准确性，因此仔细考虑矩阵标准化至关重要

 

Veeda 新药开发计划的能力和方法

生物分析是药物开发的重要组成部分，重点是准确测量生物样品中的药物及其副产物。成功的生物分析策略涉及方法开发、验证和临床研究中的应用。

  • 在 Veeda，方法开发涉及广泛的研究，考虑药物特性、剂量、线性范围、提取方案、色谱法和设备等各种因素。方法验证包括确保符合法规的实验，例如选择性、准确性、精密度、灵敏度、基质效应和稳定性研究。在临床样品分析中，这对于确定生物样品中的药物水平至关重要。进行的样品再分析可验证报告的样品分析物浓度，确保可靠性
  • 采用 LC-MS/MS 机器、ICP-OES、LIMS 和 BSL-2 实验室等新兴技术增强了我们的能力。质量管理体系 (QMS) 制定的协议可确保一致的质量标准、客户满意度和法规遵从性
  • Veeda 的数据分析和统计方法从实验结果中得出有意义的见解，确保其可靠性和有效性
  • 监管合规性涉及遵守行业特定的法律、准则和标准
  • 与临床终点的交叉验证确保实验室分析和临床结果之间的一致性，建立测量的生物标志物/药物浓度与治疗效果/安全结果之间的相关性

我们在 PD 生物标志物方法开发和验证方面的专业知识

生物标志物 维达的专业知识
α-1-酸性糖蛋白 使用 LC-UV 测定 K1EDTA 人血浆中的 α3 酸性糖蛋白 (AAG)，线性范围为 300 µg/mL 至 5000 µg/mL

 
粪卟啉I 使用 LC-ESI-MS/MS 测定改变和未改变血浆中的粪卟啉 I，线性范围为 50pg/mL 至 5000pg/mL
对称二甲基精氨酸 (SDMA) 使用 LC-ESI-MS/MS 测定剥离和未剥离血浆中的 SDMA，线性范围为 2.00ng/mL 至 4000ng/mL
尿苷 使用 LC-ESI-MS/MS 测定改变和未改变血浆中的尿苷和 L-二氢乳清酸 (L-DHO)，尿苷的线性范围为 30ng/ml 至 30000ng/ml，尿苷的线性范围为 3.0ng/mL 至 3000ng/mL对于LDHO
C肽 在免疫分析仪 Cobas e 411 上采用 ECLIA 法测定人血清中的 C 肽

结论

生物分析对于识别、测量和表征药效 (PD) 标记至关重要，药效 (PD) 标记表明药物在生物体中的生物效应。其作用包括：

  • 鉴定：使用质谱、免疫分析和色谱等技术来筛选和鉴定潜在的 PD 标志物
  • 定量：开发精确的方法来准确测量 PD 标记物
  • PK/PD 建模：将生物分析数据整合到模型中，以预测药物浓度和 PD 标志物水平
  • 剂量反应评估：分析浓度反应关系以建立剂量反应曲线
  • 早期开发：使用生物分析数据来指导有关剂量、进一步开发和安全问题的决策
  • 安全评估：识别和测量药物开发过程中表明潜在安全问题的生物标志物

文献参考：

  1. 阿巴斯 M、阿洛塞米 MA、阿尔塔米米 AS、阿拉贾吉 M、沃森 DG、沙阿 SI、沙阿 Y、安瓦尔 MS。通过 HPLC 测定初次全髋关节置换术局部浸润镇痛后患者的 α1-酸性糖蛋白 (AGP) 浓度及其与罗哌卡因（总的和未结合的）的关系。药理学前沿。 2023;14
  2. Kandoussi H, Zeng J, Shah K, Paterson P, Santockyte R, Kadiyala P, Shen H, Shipkova P, Langish R, Burrrell R, Easter J. 人血浆粪卟啉作为有机阴离子潜在生物标志物的 UHPLC-MS/MS 生物分析转运多肽介导的药物相互作用。生物分析。 2018年10月；9(633):44-XNUMX
  3. Shin S、Fung SM、Mohan S、Fung HL。通过 LC-MS/MS 对 L-精氨酸、L-瓜氨酸和二甲基精氨酸进行同步生物分析。色谱学杂志 B. 2011 年 1 月 879 日；7(8-467):74-XNUMX
  4. Yin F, Ling Y, Martin J, Narayanaswamy R, McIntosh L, Li F, Liu G. 使用替代矩阵方法通过 LC-MS/MS 定量人血浆中的尿苷和 L-二氢乳清酸。药物和生物医学分析杂志。 2021 年 5 月 192 日；113669:XNUMX
  5. 美国食品和药物管理局；美国卫生与公众服务部；食品和药物管理局;药物评价与研究中心（CDER）；兽医中心 (CVM)。生物分析方法验证：行业指南；美国卫生与公众服务部、食品和药物管理局：Silver Spring，医学博士，2018 年

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