Bioanalyser är inblandade i varje steg av läkemedelsupptäckten, från målidentifiering tills man upptäcker huvudföreningen. Bioanalyser ger värdefull information som visar den terapeutiska styrkan hos ett läkemedel som undersöks.

Data som genereras under bioassay spelar också en viktig roll i läkemedelsutveckling och kvalitetskontroll av färdiga biologiska produkter. Rätt utformade bioanalyser hjälper till att bedöma den biologiska effekten, aktiviteten, signaltransduktionsprocessen och receptorbindningsförmågan hos läkemedelsprodukt eller biologiskt ämne på ett biologiskt mål (proteiner) jämfört med en referens eller standard över ett lämpligt biologiskt system.

De läkemedels- och bioteknikföretag som är involverade i läkemedelsupptäckt och utveckling utmanas kontinuerligt med att utveckla biologiskt relevanta analyser för analys av flera potentiella mekanismer.

Processen involverar användning av kvalitetskritiska reagenser, användning av specifika cellinjer och renade testläkemedel och referensläkemedelsprodukter som ibland kan bli en begränsning. De flesta av dessa aktiviteter kräver tillräckligt med tid, vilket kan bli en begränsande faktor för biofarmakatillverkare.

Det är värt att lägga ut aktiviteter på entreprenad välrenommerade CRO-tjänsteleverantörer för att spara tid i utvecklingsinsatser och även att ha en opartisk åsikt om läkemedlets funktionella aktiviteter.

Veeda Group har kvalificerade och erfarna forskare för att designa, utveckla, utföra och validera bioanalyserna för företag och tillhandahåller förstklassiga bioanalystjänster (vitro och in vivo-) som genererar meningsfull data för att stödja läkemedels- och bioteknikföretag i deras läkemedelsupptäckts- och utvecklingsresa.

Veeda Groups erfarenhet av utveckling och genomförande av bioanalyser inkluderar:

• Plackreduktionsneutraliseringstest (PRNT-analys)
• vitro Hudsensibilisering Aktiveringstest för mänsklig celllinje (h-CLAT-analys)
• Nab-analys
• Analysutveckling (farmakodynamik, farmakokinetik, immunogenicitet och bedömning av biomarkörer)
• In vivo Bioanalyser för läkemedelsmolekyler som luteiniserande hormon, epoetin, HCG, rekombinant FSH, β-HCG och insulin.
• ADCC-analys för biosimilarer och olika andra analyser som Ex Vivo analys, cellbaserad analys, receptorbindningsanalys, cytokinfrisättningsanalys och ADA-analys.

Veeda Group tillhandahåller integrerade upptäckts-, utvecklings- och regleringstjänster med sina flera teknikplattformar:

• Exploratoriska toxikologiska studier
• Regulatoriska toxikologiska studier
• In vitro Bioanalyser
• Ex vivo Bioanalyser

Gruppen har också erfarenhet av att hantera ett brett spektrum av bioterapeutika som terapeutiska monoklonala antikroppar, insulin- och insulinanaloger, cytokiner, hepariner med låg molekylvikt, biosimilars, Hormoner och biomarkörer.

Veeda-gruppen har visat förmåga att utveckla rekombinanta proteiner såsom icke-glykosylerade proteiner och glykoproteiner härledda från antingen bakteriella eller däggdjursvärduttryckssystem.

Bioanalyser i preklinisk läkemedelsutveckling

Biologiska analyser eller bioanalyser är viktiga verktyg i preklinisk läkemedelsutveckling. Prekliniska bioanalyser kan vara in vivo, ex vivooch vitro.

In vivo bioanalyser ger ett mer realistiskt och förutsägande mått på de funktionella effekterna av tester med referensläkemedelsprodukter eller standardmaterial med definierad styrka, tillsammans med tillämpning av statistiska verktyg, studiespecifika labbtekniker och efterlevnad av det väldesignade studieprotokollet.

Dessa analyser fångar komplexiteten i målengagemang, metabolism och farmakokinetik hos nya läkemedel bättre än vitro bioanalyser.

De mest använda experimentella däggdjuren i bl.an vivo effektivitetsanalyser är möss och råttor. Ibland kan andra arter användas beroende på analysernas känslighet och lämplighet.

Utveckling och validering av bioanalyser

Bioanalyser används som en screeningsmetod för att identifiera de signaler som indikerar önskad biologisk aktivitet från en uppsättning föreningar. I allmänhet kan två olika typer av signaler genereras av en bioanalys, en linjär dosrespons och en sigmoidal (S-formad) dosrespons.

Eftersom en lösning inte passar alla bioanalyser är det bra att utvärdera och analysera data för att utveckla en exakt metod för att utföra varje bioanalys.

Livscykelstadierna för en bioanalys är indelade i:

Steg 1: Metoddesign, utveckling och optimering

Steg 2: Procedurprestandakvalificering

Steg 3: Procedurprestandaverifiering (passar för ändamål)

Att ta fram en bioanalys som uppfyller regulatoriska krav och få en läkemedelsprodukt registrerad är en mycket komplex process.

Att utveckla en bioassay inkluderar många strategier och taktiska konstruktioner som att välja rätt in vivo- plattform, korrekt metod eller plattdesign, dataanalys, system/prov hållbarhetsstrategi, metodimplementering, metodprestanda och övervakning.

Det finns flera steg som ska följas för utveckling och validering av bioanalyser, såsom dos-respons och val av kurvanpassning, utveckling av referens, beräkning av styrka, bioassaykarakterisering, design av bioassay-kalkylator, standardisering och automatisering av bioassay, och slutligen , utvärdering.

Både metodutveckling och validering av bioanalyser inkluderar tre grundläggande områden:

1. Validering av förstudie (identifikation och designfas).
2. In-studie (Utvecklings- och produktionsfas) validering
3. Korsvalidering eller metodöverföringsvalidering

Under metodutvecklingen väljs analysförhållanden och procedurer som minimerar inverkan av potentiella invaliditetskällor. Kommer till den statistiska valideringen för en in vivo- analys, den involverar fyra huvudkomponenter:

1. Adekvat studiedesign och dataanalysmetod
2. Korrekt randomisering av djur
3. Lämplig statistisk kraft och urvalsstorlek
4. Tillräcklig reproducerbarhet över analyskörningar.

Parallell gruppdesign, randomiserad blockdesign, upprepade åtgärder design och crossover design är de grundläggande typerna av experimentell design som används i in vivo- analysera.

Följande är nyckelfaktorerna som bör tänkas på när du utformar en in vivo- analysera:

• Alla betydelsefulla biologiska effekter (farmakologiskt) bör vara statistiskt signifikanta.
• Om biologiskt relevanta analyser inte finns, kan en rad rimliga effekter övervägas.
• De viktigaste effektmåtten bör vara väldefinierade innan analysen påbörjas.
• Djuren bör fördelas slumpmässigt på lämpligt sätt till behandlingsgrupperna.
• Dosnivåerna bör väljas på lämpligt sätt. Val av dos och kurvanpassning är bland de mest kritiska aspekterna av utvecklingen av bioanalys. Dosen bestäms beroende på vilken typ av modell som används i signalen för att passa data. För Sigmoidal design passar en logistikmodell med fyra eller fem parametrar (4PL eller 5PL) data, medan för linjär design passar en parallell linjeanalys (PLA) modell för data.

För en 4PL-modell rekommenderas nio doser:

1. Tre doser i den nedre asymptoten
2. Tre doser i den övre asymptoten
3. Tre doser i det linjära området

För en PLA-modell rekommenderas däremot minst fyra doser. Minst tre på varandra följande doser krävs för att plotta doskurvan.

• Valet av kontrollgrupper och tidpunkter för provtagning bör vara optimalt.
• Designstrategierna bör minimera variationen och maximera informationen.

Att förstå design, utveckling och statistisk validering av in vivo- bioassay mer detaljerat, kontakta oss på https://www.veedacr.com. Man kan också läsa riktlinjerna som nämns av NIH genom att besöka länken:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92013/pdf/Bookshelf_NBK92013.pdf

Referensprojekt

1. A. Little, "Essentials in Bioassay Development", BioPharm International 32 (11) 2019
2. Padmalayam, Ph.D., Analysutveckling inom läkemedelsupptäckt
3. Zwierzyna M, Overington JP (2017) Klassificering och analys av en stor samling in vivo bioanalysbeskrivningar. PLoS Comput Biol13(7): e1005641. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005641
4. White JR, Abodeely M, Ahmed S, Debauve G, Johnson E, Meyer DM, Mozier NM, Naumer M, Pepe A, Qahwash I, Rocnik E, Smith JG, Stokes ES, Talbot JJ, Wong PY. Bästa praxis för utveckling av bioanalyser för att stödja registrering av bioläkemedel. Biotekniker. 2019 sep;67(3):126-137. doi: 10.2144/btn-2019-0031. Epub 2019 5 augusti. PMID: 31379198.
5. F Chana och Hursh D, Bioassays through the Product Lifecycle: Perspectives of CDER and CBER reviews.
6. Haas J, Manro J, Shannon H, et al. In vivo analysriktlinjer. 2012 maj 1 [Uppdaterad 2012 oktober 1]. I: Markossian S, Grossman A, Brimacombe K, et al., redaktörer. Analysvägledning [Internet]. Bethesda (MD): Eli Lilly & Company och National Center for Advancing Translational Sciences; 2004-. Bokhylla URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/

Lab Informatics: Revolutionizing Pharma R&D

Läs mer ..

Beskrivning

Cancer är en dödlig sjukdom som leder till döden för många individer över hela världen. Bioteknik- och läkemedelsforskare genomför omfattande studier för att utveckla läkemedel för att behandla cancer. De nuvarande medicinerna som används vid cancerbehandling har dock många kryphål.

De är giftiga, saknar specificitet och har korta halveringstider. Svårigheten med att administrera komplexa onkologiska molekyler, tillsammans med ovanstående hinder, har lett till biverkningar, bristande efterlevnad och patientens besvär av många nuvarande behandlingar för cancer.

Liposomer är läkemedelstillförselsystem i nanostorlek som har visat sig vara ganska effektiva för att förbättra selektiviteten hos cancerkemoterapeutiska medel.

Men experter på kliniska prövningar står inför många utmaningar när de utformar en Bioekvivalens (BE) studie för generiska onkologiska läkemedel. Det inkluderar val av studiepopulation, val av individuell dos för patienter, val av erforderlig studiedesign (cross-over vs steady-state design) och bearbetning av prover på utredarplatser på grund av provtagningsosäkerhet, höga patientavhoppsfrekvenser och stränga regleringar riktlinjer.

En bioekvivalensstudie utförs i allmänhet på friska frivilliga om läkemedlet har visat en säkerhetsprofil i en frisk population och inte är ett läkemedel med snävt terapeutiskt index.

Detsamma är dock inte etiskt och medicinskt acceptabelt i de flesta anticancerläkemedel på grund av cytotoxicitet i en frisk befolkning. Dessutom varierar de regulatoriska kraven från region till region.

Hur utformar man en studie för en generisk onkologisk produkt på liposominjektion som involverar cancerpatienter?

Studieöversikt

Veeda Clinical Research slutförde en öppen, randomiserad, tvåbehandlings-, tvåperiods-, tvåsekvens-, endos-, multicentrisk, fastande, cross-over bioekvivalensstudie av Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection 2 mg/ml i äggstockscancerpatienter för ett indiskt baserat sponsorföretag mot underkastelse till USFDA.

Studien genomfördes inom den angivna tidsramen med noggrann projektledning. Under båda perioderna fick försökspersonerna en 50 mg/m2 enkeldos (intravenös infusion) av Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection 2 mg/mL (antingen test eller referensprodukt), enligt det randomiseringsschema som skapades före prövningen, den första dagen av kemoterapi cykel.

Uttvättningsperioden var minst 28 dagar mellan varje på varandra följande doseringsperiod. Varje cykel började med insamling av serieblodprover; totalt 25 blodprover samlades in, varvid det sista blodprovet togs vid 360.00 timmar i varje period.

Blodprov från kl. 72.00 till 360.00 togs ambulant under varje period för att bestämma plasmakoncentrationer av fritt och liposomalt inkapslat doxorubicin för PK-analys.

Ämnen Inklusions- och Exklusionskriterier

Studien involverade kvinnliga patienter mellan 18-65 år som hade äggstockscancer (bekräftad genom cytologiska och histopatologiska tester) och som redan fick eller planerade att påbörja behandling med referensläkemedlet (RLD) eller referensstandardprodukten.

De fyra huvudsakliga inklusionskriterierna i denna studie var:

• Försökspersoner med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2
• Person med vänsterkammarutkastningsfraktion ≥ 50 %
• Försökspersoner med en förväntad livslängd på minst tre månader bestäms genom att kontrollera lever-, njur- och benmärgsfunktion.
• Försökspersoner som hade återhämtat sig från mindre (minst en vecka) och större (minst fyra veckor) operation.

Kvinnor som var gravida, ammande eller planerade för en familj uteslöts från studien. Totalt 18 parametrar bedömdes under uteslutningskriterier.

Några av de viktigaste uteslutningskriterierna var:

• Nedsatt hjärtfunktion med förekomst av instabil angina/arytmi/ hjärtinfarkt/ Qtc-förlängning/ kranskärlsbypassoperation/ hjärtsvikt/ symptomatisk perifer kärlsjukdom inom de senaste sex månaderna
• Känd historia av hjärnmetastaser.
• Redan existerande motorisk eller sensorisk neurotoxicitet av svårighetsgrad ≥ grad 2 enligt NCI-kriterier
• Positiva testresultat för hepatit och HIV

Rapportering och hantering av negativa händelser

Utredarna rapporterade sex allvarliga biverkningar (SAE) under hela studien. Feber med diarré rapporterades hos två försökspersoner. Ytterligare två försökspersoner observerades med illamående, kräkningar och svaghet.

Feber på grund av sjukhusvistelse och icke-neutropen feber med akut gastroenterit hittades också hos en individ vardera. Vid skrivandet av denna artikel har alla SAE lösts efter ständiga uppföljningar med patienten.

Under studien undveks överkänslighetsreaktion på grund av doxorubicinhydrokloridliposominjektion genom att administrera profylaktiskt antiemetiskt medel och dexametasoninjektion 8 mg.

Slutsats

Studien var framgångsrik då testprodukten visade bioekvivalens med referensprodukten. Farmakokinetiska parametrar som Cmax, AUC_0-toch AUC_0-∞ låg inom intervallet 80.00 till 125.00 %.

Veeda klinisk forskning tillhandahållit end-to-end-tjänster för att identifiera och välja platser för kliniska prövningar, förbereda och skicka in regulatoriska dokument som protokoll, ICF, CRF och Clinical Study Report till läkemedelsmyndighet på uppdrag av sponsorföretaget.

Utbildade och erfarna sjuksköterskor och utredare övervakade regelbundet de onkologiska patienterna som deltog i studien. Studien slutfördes framgångsrikt med färre patienter som hoppade av, i enlighet med principerna för god klinisk praxis.

Slutligen godkändes produkten av USFDA. Erfaren personal, inklusive rektors- och kliniska utredarteamet på olika platser, projektledningsgruppen, CRA:er, phlebotomists, sjuksköterskor, det medicinska skrivteamet och det bioanalytiska teamet hos Veeda Clinical Research, ansvarar för att framgångsrikt slutföra denna kliniska prövning.

Hej, jag heter Mansi Shah, a klinisk forskning sjuksköterska med över 9 års erfarenhet. Jag började min praktik 2013 på Sterling Hospital efter att ha avslutat min GNM-sjuksköterskekurs. Jag har arbetat med Veeda sedan 2015.

Som klinisk forskarassistent består min dag huvudsakligen av att hjälpa till med forskningsaktiviteter och säkerställa volontärernas säkerhet, skydd och att volontärer får ett bra stöd under hela forskningsstudien.

Även om varje forskning är unik och varje dag är varierande, är jag en erfaren seniorforskare, och min plikt är att vara bredvid forskningsdeltagarna på resan, från antagningsdagen till deras dosering och tills de får urladdat.

Den viktigaste uppgiften för en klinisk forskningssjuksköterska är dock att fastställa samtycke från lämpliga frivilliga som samtycker till att fortsätta med studien.

Jag måste se till att volontären förstår vad forskningen försöker åstadkomma och de protokoll som är kopplade till den. Efter att ha utbildat volontärerna måste jag kontrollera hennes/hans behörighet genom OVIS och dubbelkontrollera det genom rutinundersökningar som blod- och urintester.

En vanlig dag börjar med att en läkare tilldelar mig min plikt enligt studietiderna. Jag går till min utsedda plats och tänker på volontärerna och kontrollerar deras vitals.

Jag hoppas och arbetar för att minimera risken för biverkningar under forskningen, men risken finns alltid där. Att identifiera negativa händelser så tidigt som möjligt kräver disciplinerad träning och en djupgående förståelse, vilket minimerar risken för forskningsdeltagare.

Med karaktären av att bedriva ny forskning finns risken för biverkningar alltid där, och sättet vi motverkar det är genom att ha ICU-avdelningar med läkare och sjuksköterskor i beredskap så att vi kan behandla alla komplikationer med brådska.

Volontärsäkerhet är av yttersta vikt för mig och för Veeda, och vi vidtar alla nödvändiga åtgärder, när det gäller personalkompetens och vår infrastruktur, för att säkerställa detsamma.

Förutom att ta hand om forskningsdeltagare är att dokumentera och registrera information under kliniska prövningar det viktigaste ansvaret som en forskningssköterska har. Och vi på Veeda säkerställa kvaliteten och reproducerbarheten av data genom att ta ett noggrant tillvägagångssätt och följa högsta integritetsnivå.

Jag brinner extremt mycket för mitt jobb då jag känner att jag är en del av något som är större än oss & större än min roll. Jag ville vara en del av det, eftersom jag får vara en del av forskningen som syftar till att testa en experimentell praxis på villiga volontärer och se den bli en del av standardpraxis, och därför rädda många liv i framtiden.

Hej, jag heter Gangichatti Laxman Kumar och jag arbetar som Clinical Research Associate med Veeda, och så här ser en dag i mitt liv ut

Även om jag är baserad från Hyderabad, kanske jag besöker en webbplats som är i en helt annan del av landet när du läser den.

Den här bloggen är tänkt att leda dig genom en typisk dag i en CRAs liv.

En Clinical Research Associate spelar en avgörande roll inom läkemedelsbranschen. En CRA är ansvarig för kvalifikationsbesök före studien, granska studiens framsteg, kontrollera kvaliteten och noggrannheten i datainsamlingen och patienternas överensstämmelse med försöksbesöken, och kommer att säkerställa att god klinisk praxis upprätthålls under hela studien.

Efter att ha slutfört Pharma-D framgångsrikt började jag arbeta som säkerhetsassistent till tillsynsorganen; efter det bytte jag till klinisk forskningsverksamhet och började arbeta som CRA inom onkologi, neurologi endokrinologi, kardiologi och allmänmedicin.

Jag har även arbetat på avdelningen för BRUD studier, där jag upplevde ett multifunktionellt team, och flyttade slutligen till Veeda Clinical Research, där jag fick möjlighet att arbeta med BA/BE-studier samt Senfasstudier inom området onkologi.

Eftersom jag är en CRA måste jag spendera en betydande tid på att resa fram och tillbaka till alla forskningssajter som jag har fått i uppdrag, som är spridda över hela landet, och jag besöker 4 till 5 platser på en dag.

Just det faktum att jag ständigt måste vara i rörelse, vilket råkar vara en del av mitt jobb, tillför en reseaspekt i mixen som alltid förblir fräsch.

Jag tror att social interaktion spelar en viktig roll i lärande, och med den här rollen får jag interagera med många människor, från platskoordinatorer till läkare till projektledare, vilket har visat sig vara ganska effektivt i mitt kognitiva lärande.

Min vanliga arbetsdag består av att övervaka och övervaka datafiler som en del av källdataverifieringsprocessen för att säkerställa att webbplatsen matar in data korrekt och i tid. En patients säkerhet är av yttersta vikt på Veeda, och jag, tillsammans med min personal, utvärderar regelbundet patientanteckningar för att säkerställa att procedurer utförs på ett säkert sätt enligt protokollet.

Varje roll kommer med sin egen uppsättning utmaningar, och rollen som en CRA är inte annorlunda. veeda erbjuder flexibilitet på arbetsplatsen, vilket hjälper mig att hantera utmaningar lugnt och effektivt.

Som en CRA utövar jag en snabb livsstil, men för mig är känslan av prestation jag får av att ta itu med alla dessa utmaningar det som får mig att välja den här yrkeslinjen varje gång.

INLEDNING

I vår senaste blogg om masterprotokoll diskuterade vi definitionen av masterprotokoll, typerna och fördelarna med att använda masterprotokoll i kliniska prövningar. I dagens artikel kommer vi att presentera parametrarna som hålls i beaktande vid utformningen av ett masterprotokoll för onkologi. läkemedel och biologiska läkemedel. Under beredningen av masterprotokoll beaktas olika parametrar som:

• Specifika designöverväganden
• Överväganden för utveckling av biomarkörer
• Statistiska överväganden
• Säkerhetshänsyn
• Lagstiftningshänsyn

SPECIFIKA DESIGNÖVERVÄGANDEN I MASTERPROTOKOLL

1. Användning av en gemensam kontrollarm

FDA rekommenderar användning av en enda kontrollarm med nuvarande systemorganklass (SOC) samtidigt som man utvecklar ett masterprotokoll där flera läkemedel bedöms i en enda sjukdom. SOC för målpopulationen kan ändras under genomförandet av prövningen om det finns ett nytt läkemedelsgodkännande eller vetenskapliga bevis som gör det oetiskt att randomisera patienter baserat på den tidigare SOC. Under en sådan situation rekommenderar FDA sponsorn att avbryta patientregistreringen tills protokollet, SAP och protokollet informerat samtycke har modifierats för att inkludera den nya SOC som kontroll.

2. Ny kombination av två eller flera prövningsläkemedel

När man skriver ett masterprotokoll, där två eller flera prövningsläkemedel är inblandade som en kombinationsprodukt, bör sponsorn sammanfatta följande.

• Säkerhet för kombinationsprodukten
• Farmakologi av kombinationsprodukten
• Preliminära effektdata för varje prövningsläkemedel
• Skäl för användningen av läkemedlen som en kombinationsprodukt
• Bevis på någon synergistisk effekt (om någon) av de två eller flera prövningsläkemedlen när de ges i kombination.

FDA rekommenderar starkt att sponsorn säkerställer att den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) för varje läkemedel med antitumöraktivitet ska identifieras i alla fall.

3. Studier med läkemedel inriktade på flera biomarkörer

Tidig diskussion om forskningsstrategier för biomarkörer uppmuntras starkt av FDA när sponsorn planerar att använda en eller flera biomarkörer för att vägleda patienternas preferenser för försök. En definierad plan för fördelning av berättigade patienter bör finnas. Patienturvalsstudier måste kontrolleras analytiskt med väldefinierade parametrar för masterprotokoll som involverar läkemedel som riktar sig mot flera biomarkörer.

4. Lägga till och stoppa behandlingsarmar

Innan försöket påbörjas bör sponsorn försäkra sig om att masterprotokollet och dess motsvarande SAP identifierar förhållanden som skulle bidra till anpassningar, såsom att introducera en ny experimentell arm eller armar till studien, omvärdering av provstorleken baserat på interimsanalysen resultat, eller att avbryta den experimentella grenen om meningslöshetsreglerna.

5. Independent Data Monitoring Committee (IDMC)

Huvudprotokollet bör tillhandahålla detaljerna om IDMC som är involverad i övervakningen av effektivitetsresultaten och detaljerna om Independent Safety Assessment Committee (ISAC) som är involverad i övervakningen av säkerhetsresultaten. Emellertid kan IDMC utföra både funktionerna säkerhet och effektivitet. För marknadsföring av ett onkologiskt läkemedel, om grunden för marknadsföringsansökan innefattar en eller flera delstudier, rekommenderar FDA att en oberoende radiologisk granskningskommitté inkluderas för att utföra blindade tumörbaserade bedömningar.

ÖVERVÄGANDEN FÖR UTVECKLING AV BIOMARKÄRER

            Masterprotokoll som bedömer biomarkördefinierade populationer bör förklara logiken bakom användningen av just den biomarkören. Sponsorn bör använda in vitro diagnostiska (IVD) tester som är analytiskt validerade, fastställa procedurer för provtagning, hantering och test- och analysplaner som tidigt som möjligt. Sponsorn kan behöva skicka in IVD:s analytiska valideringsdata för FDA (CDRH eller CBER) för att avgöra om de kliniska resultaten kommer att kunna tolkas.

STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN

Om en sponsor inför randomisering i utformningen av ett paraplyförsök rekommenderar FDA att en standardkontrollarm ska användas där det är möjligt. Bayesiansk statistisk metod eller andra metoder för att tappa en arm, ändra provstorleken eller implementera andra adaptiva strategier kan användas vid utarbetande av masterprotokoll. SAP bör innehålla detaljer om implementering av Bayesian eller andra metoder som beskrivs i FDA:s vägledning för industrin Adaptiv design kliniska prövningar for Drugs and Biologics och vägledningen om anrikningsstrategier för kliniska prövningar för att stödja godkännande av humanläkemedel och biologiska produkter. Statistiska överväganden för masterprotokoll kan läggas fram på fyra olika sätt:

1. Icke-randomiserad, aktivitetsuppskattande design
2. Randomiserade mönster
3. Master Protocols som använder adaptiv/bayesiansk design
4. Masterprotokoll med biomarkörsdefinierade undergrupper

SÄKERHETSÖVERVÅGNINGAR

Sponsorn bör implementera ett strukturerat team av ISAC eller ett IDMC för att bedöma säkerheten och effektiviteten av alla huvudprotokoll. Konstitutionen av denna kommitté och definitionen av dess ansvar bör vara väl definierad i IND. En sponsor bör inte påbörja en klinisk prövning förrän masterprotokollet har granskats och godkänts av en IRB eller IEC. FDA uppmuntrar användningen av en central IRB för att främja IRB-analysen av masterprotokoll. Sponsorn måste utföra en säkerhetsgranskning av huvudprotokollen mer regelbundet än på årsbasis och förse utredaren med detaljerna. Om huvudprotokollet innehåller förslag att inkludera pediatriska patienter i studien, rekommenderar FDA att IRB inkluderar en pediatrisk onkologiexpert i sitt team som har expertis med de regulatoriska kriterierna för inskrivning av pediatriska patienter i kliniska undersökningar, inklusive föräldrarnas godkännande och samtycke. Dokumentet med informerat samtycke ska skickas till IRB för granskning.

YTTERLIGARE FÖRESKRIFTER

Varje huvudprotokoll ska skickas in som ett nytt IND till FDA. Detta görs för att undvika missförstånd på grund av de sofistikerade huvudprotokollen som kan hämma patientsäkerheten. Om sponsorn genomför en klinisk prövning på mer än en indikation för onkologiska läkemedel eller biologiska läkemedel, ska IND vidarebefordras till hematologikontoret och Onkologiprodukter hos CDER eller CBER för godkännande.

REFERENS

Master Protocols: Effektiv designstrategier för kliniska prövningar för att påskynda utvecklingen av onkologiska läkemedel och biologiska läkemedel, vägledning för industrin, Draft Guidance. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, september 2018.