INLEDNING

I vår senaste blogg om masterprotokoll diskuterade vi definitionen av masterprotokoll, typerna och fördelarna med att använda masterprotokoll i kliniska prövningar. I dagens artikel kommer vi att presentera parametrarna som hålls i beaktande vid utformningen av ett masterprotokoll för onkologi. läkemedel och biologiska läkemedel. Under beredningen av masterprotokoll beaktas olika parametrar som:

• Specifika designöverväganden
• Överväganden för utveckling av biomarkörer
• Statistiska överväganden
• Säkerhetshänsyn
• Lagstiftningshänsyn

SPECIFIKA DESIGNÖVERVÄGANDEN I MASTERPROTOKOLL

1. Användning av en gemensam kontrollarm

FDA rekommenderar användning av en enda kontrollarm med nuvarande systemorganklass (SOC) samtidigt som man utvecklar ett masterprotokoll där flera läkemedel bedöms i en enda sjukdom. SOC för målpopulationen kan ändras under genomförandet av prövningen om det finns ett nytt läkemedelsgodkännande eller vetenskapliga bevis som gör det oetiskt att randomisera patienter baserat på den tidigare SOC. Under en sådan situation rekommenderar FDA sponsorn att avbryta patientregistreringen tills protokollet, SAP och protokollet informerat samtycke har modifierats för att inkludera den nya SOC som kontroll.

2. Ny kombination av två eller flera prövningsläkemedel

När man skriver ett masterprotokoll, där två eller flera prövningsläkemedel är inblandade som en kombinationsprodukt, bör sponsorn sammanfatta följande.

• Säkerhet för kombinationsprodukten
• Farmakologi av kombinationsprodukten
• Preliminära effektdata för varje prövningsläkemedel
• Skäl för användningen av läkemedlen som en kombinationsprodukt
• Bevis på någon synergistisk effekt (om någon) av de två eller flera prövningsläkemedlen när de ges i kombination.

FDA rekommenderar starkt att sponsorn säkerställer att den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) för varje läkemedel med antitumöraktivitet ska identifieras i alla fall.

3. Studier med läkemedel inriktade på flera biomarkörer

Tidig diskussion om forskningsstrategier för biomarkörer uppmuntras starkt av FDA när sponsorn planerar att använda en eller flera biomarkörer för att vägleda patienternas preferenser för försök. En definierad plan för fördelning av berättigade patienter bör finnas. Patienturvalsstudier måste kontrolleras analytiskt med väldefinierade parametrar för masterprotokoll som involverar läkemedel som riktar sig mot flera biomarkörer.

4. Lägga till och stoppa behandlingsarmar

Innan försöket påbörjas bör sponsorn försäkra sig om att masterprotokollet och dess motsvarande SAP identifierar förhållanden som skulle bidra till anpassningar, såsom att introducera en ny experimentell arm eller armar till studien, omvärdering av provstorleken baserat på interimsanalysen resultat, eller att avbryta den experimentella grenen om meningslöshetsreglerna.

5. Independent Data Monitoring Committee (IDMC)

Huvudprotokollet bör tillhandahålla detaljerna om IDMC som är involverad i övervakningen av effektivitetsresultaten och detaljerna om Independent Safety Assessment Committee (ISAC) som är involverad i övervakningen av säkerhetsresultaten. Emellertid kan IDMC utföra både funktionerna säkerhet och effektivitet. För marknadsföring av ett onkologiskt läkemedel, om grunden för marknadsföringsansökan innefattar en eller flera delstudier, rekommenderar FDA att en oberoende radiologisk granskningskommitté inkluderas för att utföra blindade tumörbaserade bedömningar.

ÖVERVÄGANDEN FÖR UTVECKLING AV BIOMARKÄRER

            Masterprotokoll som bedömer biomarkördefinierade populationer bör förklara logiken bakom användningen av just den biomarkören. Sponsorn bör använda in vitro diagnostiska (IVD) tester som är analytiskt validerade, fastställa procedurer för provtagning, hantering och test- och analysplaner som tidigt som möjligt. Sponsorn kan behöva skicka in IVD:s analytiska valideringsdata för FDA (CDRH eller CBER) för att avgöra om de kliniska resultaten kommer att kunna tolkas.

STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN

Om en sponsor inför randomisering i utformningen av ett paraplyförsök rekommenderar FDA att en standardkontrollarm ska användas där det är möjligt. Bayesiansk statistisk metod eller andra metoder för att tappa en arm, ändra provstorleken eller implementera andra adaptiva strategier kan användas vid utarbetande av masterprotokoll. SAP bör innehålla detaljer om implementering av Bayesian eller andra metoder som beskrivs i FDA:s vägledning för industrin Adaptiv design kliniska prövningar for Drugs and Biologics och vägledningen om anrikningsstrategier för kliniska prövningar för att stödja godkännande av humanläkemedel och biologiska produkter. Statistiska överväganden för masterprotokoll kan läggas fram på fyra olika sätt:

1. Icke-randomiserad, aktivitetsuppskattande design
2. Randomiserade mönster
3. Master Protocols som använder adaptiv/bayesiansk design
4. Masterprotokoll med biomarkörsdefinierade undergrupper

SÄKERHETSÖVERVÅGNINGAR

Sponsorn bör implementera ett strukturerat team av ISAC eller ett IDMC för att bedöma säkerheten och effektiviteten av alla huvudprotokoll. Konstitutionen av denna kommitté och definitionen av dess ansvar bör vara väl definierad i IND. En sponsor bör inte påbörja en klinisk prövning förrän masterprotokollet har granskats och godkänts av en IRB eller IEC. FDA uppmuntrar användningen av en central IRB för att främja IRB-analysen av masterprotokoll. Sponsorn måste utföra en säkerhetsgranskning av huvudprotokollen mer regelbundet än på årsbasis och förse utredaren med detaljerna. Om huvudprotokollet innehåller förslag att inkludera pediatriska patienter i studien, rekommenderar FDA att IRB inkluderar en pediatrisk onkologiexpert i sitt team som har expertis med de regulatoriska kriterierna för inskrivning av pediatriska patienter i kliniska undersökningar, inklusive föräldrarnas godkännande och samtycke. Dokumentet med informerat samtycke ska skickas till IRB för granskning.

YTTERLIGARE FÖRESKRIFTER

Varje huvudprotokoll ska skickas in som ett nytt IND till FDA. Detta görs för att undvika missförstånd på grund av de sofistikerade huvudprotokollen som kan hämma patientsäkerheten. Om sponsorn genomför en klinisk prövning på mer än en indikation för onkologiska läkemedel eller biologiska läkemedel, ska IND vidarebefordras till hematologikontoret och Onkologiprodukter hos CDER eller CBER för godkännande.

REFERENS

Master Protocols: Effektiv designstrategier för kliniska prövningar för att påskynda utvecklingen av onkologiska läkemedel och biologiska läkemedel, vägledning för industrin, Draft Guidance. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, september 2018.