INTRODUCTION

Dans notre dernier blog sur les protocoles maîtres, nous avons discuté de la définition du protocole maître, des types et des avantages de l'utilisation du protocole maître dans les essais cliniques. Dans l'article d'aujourd'hui, nous aimerions vous présenter les paramètres qui sont pris en compte lors de la conception d'un protocole maître en oncologie. médicaments et produits biologiques. Lors de l’élaboration des protocoles maîtres, différents paramètres sont pris en compte comme :

• Considérations de conception spécifiques
• Considérations sur le développement de biomarqueurs
• Considérations statistiques
• Considérations de sécurité
• Considérations réglementaires

CONSIDÉRATIONS SPÉCIFIQUES DE CONCEPTION DANS LES PROTOCOLES MAÎTRES

1. Utilisation d’un seul bras de commande commun

La FDA recommande l'utilisation d'un seul bras témoin avec la classe de systèmes d'organes (SOC) actuelle tout en développant un protocole principal dans lequel plusieurs médicaments sont évalués pour une seule maladie. Le SOC pour la population cible peut être modifié pendant la conduite de l'essai s'il y a une approbation d'un nouveau médicament ou des preuves scientifiques qui rendent contraire à l'éthique la randomisation des patients sur la base du SOC précédent. Dans une telle situation, la FDA recommande au promoteur de suspendre le recrutement des patients jusqu'à ce que le protocole, le SAP et le document de consentement éclairé du protocole soient modifiés pour inclure le nouveau SOC comme contrôle.

2. Nouvelle combinaison de deux ou plusieurs médicaments expérimentaux

Lors de la rédaction d'un protocole principal, dans lequel deux médicaments expérimentaux ou plus sont impliqués en tant que produit combiné, le promoteur doit résumer ce qui suit.

• Sécurité du produit combinatoire
• Pharmacologie du produit combinatoire
• Données préliminaires sur l'efficacité de chaque médicament expérimental
• Justification de l’utilisation des médicaments en tant que produit combiné
• Preuve de tout effet synergique (le cas échéant) de deux ou plusieurs médicaments expérimentaux lorsqu'ils sont administrés en association.

La FDA recommande fortement au promoteur de s'assurer que la dose recommandée de phase II (RP2D) pour chaque médicament ayant une activité antitumorale soit identifiée dans tous les cas.

3. Études avec des médicaments ciblant plusieurs biomarqueurs

La FDA encourage fortement les discussions précoces sur les stratégies de recherche sur les biomarqueurs lorsque le promoteur envisage d'utiliser un ou plusieurs biomarqueurs pour guider les préférences des patients en matière d'essais. Un plan défini pour la répartition des patients éligibles doit être présent. Les études de sélection des patients doivent être vérifiées analytiquement avec des paramètres bien définis pour les protocoles principaux impliquant des médicaments ciblant plusieurs biomarqueurs.

4. Ajout et arrêt de bras de traitement

Avant de commencer l'essai, le promoteur doit s'assurer que le protocole principal et le SAP correspondant identifient les conditions qui contribueraient aux adaptations, telles que l'introduction d'un ou plusieurs nouveaux bras expérimentaux dans l'étude, la réestimation de la taille de l'échantillon sur la base de l'analyse intermédiaire. résultats, ou interrompre le volet expérimental sur les règles de la futilité.

5. Comité indépendant de surveillance des données (IDMC)

Le protocole principal doit fournir les détails de l'IDMC impliqué dans la surveillance des résultats d'efficacité et les détails du comité indépendant d'évaluation de la sécurité (ISAC) impliqué dans la surveillance des résultats de sécurité. Cependant, l’IDMC peut remplir à la fois les fonctions de sécurité et d’efficacité. Pour la commercialisation d'un médicament oncologique, si la base de la demande de commercialisation implique une ou plusieurs sous-études, la FDA recommande l'inclusion d'un comité d'examen radiologique indépendant pour effectuer des évaluations en aveugle basées sur les tumeurs.

CONSIDÉRATIONS SUR LE DÉVELOPPEMENT DE BIOMARQUEURS

            Les protocoles principaux évaluant les populations définies par un biomarqueur doivent expliquer la justification de l'utilisation de ce biomarqueur particulier. Le promoteur doit utiliser des tests de diagnostic in vitro (IVD) validés analytiquement, établir des procédures pour l'acquisition, la manipulation et les plans de test et d'analyse des échantillons. le plus tôt possible. Le promoteur devra peut-être soumettre les données de validation analytique de l'IVD à la FDA (CDRH ou CBER) pour déterminer si les résultats cliniques seront interprétables.

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES

Si un promoteur introduit la randomisation dans la conception d'un essai général, la FDA conseille d'utiliser un bras témoin standard lorsque cela est possible. La méthode statistique bayésienne ou d'autres méthodes permettant d'abandonner un bras, de modifier la taille de l'échantillon ou de mettre en œuvre d'autres stratégies adaptatives peuvent être utilisées. en préparation des protocoles principaux. Le SAP doit inclure des détails sur la mise en œuvre de méthodes bayésiennes ou autres, comme décrit dans les lignes directrices de la FDA à l'intention de l'industrie. Essais cliniques de conception adaptative pour les médicaments et les produits biologiques et les lignes directrices sur les stratégies d'enrichissement pour les essais cliniques visant à soutenir l'approbation des médicaments et des produits biologiques à usage humain. Les considérations statistiques pour les protocoles principaux peuvent être élaborées de quatre manières différentes :

1. Conception non randomisée d'estimation d'activité
2. Conceptions aléatoires
3. Protocoles maîtres employant une conception adaptative/bayésienne
4. Maîtriser les protocoles avec des sous-groupes définis par des biomarqueurs

CONSIDÉRATIONS DE SÉCURITÉ

Le promoteur doit mettre en place une équipe structurée d'ISAC ou d'IDMC pour évaluer la sécurité ainsi que l'efficacité de tous les protocoles maîtres. La constitution de ce comité et la définition de ses responsabilités doivent être bien définies dans l'IND. Un promoteur ne doit pas commencer un essai clinique tant que le protocole principal n'a pas été examiné et approuvé par un IRB ou un CEI. La FDA encourage l’utilisation d’un IRB central pour promouvoir l’analyse IRB des protocoles maîtres. Le promoteur est tenu d'effectuer un examen de sécurité des protocoles principaux plus régulièrement qu'une fois par an et de fournir les détails à l'investigateur. Si le protocole principal contient des propositions visant à inclure des patients pédiatriques dans l'étude, la FDA conseille à l'IRB d'inclure un expert en oncologie au sein de son équipe qui possède une expertise en matière de critères réglementaires pour le recrutement de patients pédiatriques dans des investigations cliniques, y compris l'approbation et le consentement parentaux. Le document de consentement éclairé doit être soumis à la CISR pour examen.

CONSIDÉRATIONS RÉGLEMENTAIRES SUPPLÉMENTAIRES

Chaque protocole principal doit être soumis en tant que nouvel IND à la FDA. Ceci est fait pour éviter les erreurs de communication dues à la sophistication des protocoles principaux qui peuvent nuire à la sécurité des patients. Si le promoteur mène un essai clinique sur plus d'une indication de médicaments oncologiques ou de produits biologiques, l'IND doit alors être transmis au Bureau d'hématologie et Produits d'oncologie au CDER ou au CBER pour approbation.

RÉFÉRENCE

Protocoles principaux : Stratégies efficaces de conception d'essais cliniques pour accélérer le développement de médicaments et de produits biologiques oncologiques, lignes directrices à l'intention de l'industrie, Draft Guidance. Département américain de la Santé et des Services sociaux, Food and Drug Administration, septembre 2018.

Avec de nombreux nouveaux produits thérapeutiques approuvés chaque année, la demande de produits biologiques a connu une croissance exponentielle sur le marché pharmaceutique. Dans le communauté bioanalytique, l’étude des grosses molécules est désormais un sujet de discussion brûlant.

L’importance croissante des peptides et des protéines en tant qu’agents thérapeutiques, combinée aux opportunités colossales offertes par la nouvelle technologie basée sur la SP, a ouvert un nouveau monde pour les scientifiques bioanalytiques.

Les tests de liaison au ligand (LBA) tels que les tests immuno-enzymatiques (ELISA) ou l'identification UV de peptides individuels par chromatographie liquide haute performance (HPLC) sont les méthodes standard pour la quantification des médicaments biologiques.

Cependant, ces méthodes sont généralement coûteuses, longues à développer et ont une sélectivité et une réactivité croisée des anticorps limitées.

Il en résulte un manque de spécificité de brouillage et des niveaux de bruit de fond élevés qui ne sont pas appropriés pour répondre aux spécifications du industrie biopharmaceutique pour identifier différentes protéines et peptides avec une sensibilité et une reproductibilité croissantes.

La chromatographie liquide combinée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS-MS) est largement utilisée pour la bioanalyse de petites molécules dans les laboratoires pharmaceutiques depuis les années 1980.

Tout comme les molécules plus petites, la LC-MS-MS présente également des avantages pour les produits biologiques :

• Il n'est pas sensible à la réactivité croisée de l'anticorps car la LC-MS-MS implique une évaluation directe des propriétés chimiques de l'analyte.
• Il offre une excellente sélectivité, étant capable de discerner et de quantifier des isoformes extrêmement homologues avec précision et exactitude sur une large plage dynamique linéaire, même à de faibles niveaux.
• En raison de sa sensibilité analytique et de sa sélectivité élevées, en plus de sa capacité à haut débit, la LC-MS/MS a été considérée comme la principale technique pour mesurer les concentrations d'antipsychotiques de première et de deuxième génération chez les patients schizophrènes.

La spectroscopie de masse a suscité un intérêt accru pour l'analyse des peptides et des protéines par rapport à la LBA pour les raisons suivantes :

• LBA détecte les molécules sur la base de leur affinité de liaison et de leur structure conformationnelle 3D, mais ils peuvent ne pas être en mesure de faire la distinction entre une protéine et ses métabolites.
• Contrairement à la LBA, les approches basées sur la MS ont le potentiel et seraient capables de produire des données plus précises sur les niveaux inchangés de peptides/protéines dans les situations où le métabolisme entrave la fiabilité des données LBA.
• Les techniques de SEP offrent généralement des concentrations absolues de médicaments. Cela peut dépendre de la forme du test pour les méthodes LBA, et elles peuvent fournir une concentration absolue ou libre du médicament.

Cependant, basé sur LC-MS-MS bioanalyse pour médicaments à grosses molécules pose une série de nouveaux obstacles, comme des difficultés dans le traitement des échantillons et les mesures d’extraction pour la quantification des grosses molécules.

Les raisons sont les suivantes :

• Les peptides et protéines de fond dans les matrices biologiques entrent en compétition avec la molécule biothérapeutique d’intérêt, créant des problèmes d’interférence et ayant un impact sur la précision.
• Le manque de preuves significatives lors de la quantification est dû à l’incapacité de détecter les médicaments libres susceptibles de circuler dans le sérum.

Récemment, de nombreuses avancées technologiques LC-MS-MS ont été réalisées et peuvent aider à résoudre tous ces problèmes.

En particulier, l'augmentation de l'efficacité de l'ionisation et de la transmission des ions dans les récents instruments à triple quadripôle a considérablement amélioré la sensibilité, permettant de détecter les produits biologiques à des niveaux de picogramme ou de sous-femtogramme.

Les avancées technologiques au sein du LC-MS-MS comprennent une focalisation améliorée par collision ionique, qui amène plus d'ions au détecteur, ainsi que des améliorations de la plage dynamique du détecteur pour augmenter la sensibilité et l'efficacité de la bioanalyse.

Récemment, l’intégration de l’enrichissement par immunoaffinité LBA avec la quantification LC-MS-MS a suscité un intérêt croissant afin d’intégrer les LBA à la sensibilité et à la sélectivité des technologies LC-MS-MS avec une plus grande précision et des capacités de capture immunitaire plus larges.

LC-MS/MS à commutation de colonne automatisée, sorbant emballé par microextraction (MEPS)/LC-MS/MS et extraction par pipette jetable (DPX)/LC-MS/MS sont quelques-unes des techniques récentes qui ont été utilisées pour quantifier les grosses molécules. .

Deux méthodes principales sont largement utilisées lors de l’utilisation de technologies basées sur LC-MS/MS pour la bioanalyse de grosses molécules :

1. Approche LC-MS(/MS) pour analytes intacts

Cette approche est principalement utilisée pour les peptides, les petites protéines et les oligonucléotides dont le poids moléculaire est généralement inférieur à 4 à 8 kDa.

2. Approche LC–MS/MS utilisant une étape de digestion

Cette approche est plus complexe et principalement utilisée pour les protéines ou les peptides plus gros. Cette approche implique une étape de digestion (enzymatique) en plus de l’approche de l’analyte intact, où la protéine/le peptide est digéré en peptides plus petits.

Aujourd’hui, il est plus courant d’utiliser des instruments traditionnels à triple quadripôle LC-MS/MS pour la quantification pour les approches d’analyte intact et digéré.

Selon les normes existantes, 4-6-15 (quatre échantillons de contrôle qualité sur six doivent être inférieurs à 15 % de la valeur nominale) est utilisé comme critère d'approbation pour les analyses LC-MS/MS moléculaires à grande échelle. Des exigences d’approbation 4-6-20 sont proposées pour les analytes intacts de plus grande taille, en particulier si une approche hybride LC-MS/MS est utilisée.

Un peptide marqué pour l'analyse peptidique ou une protéine intacte marquée ou un peptide signature marqué peut être utilisé comme étalon interne (IS) pour établir une méthode LC-MS/MS réussie.

Plusieurs documents d'orientation ont été publiés par l'ICH et la FDA pour aider à normaliser les études de bioanalyse de grandes molécules. Ces recommandations peuvent être consultées sur le site Web de l’agence de réglementation compétente.

Alors que les technologies LC-MS-MS ont progressé pour devenir plus appropriées à la bioanalyse biologique, pour les non-experts qui ont besoin de créer et de mesurer de nouveaux produits biologiques, la variété des technologies et techniques de spectrométrie de masse, des méthodes de préparation des échantillons et des réactifs pourrait être écrasante.

Les nouvelles avancées en matière d'instrumentation et de logiciels apporteront des changements substantiels dans la cohérence et l'efficacité des tests de bioanalyse, fournissant des résultats plus précis et plus conformes avec des conséquences significatives sur la sécurité des patients.

Références

1. Suma Ramagiri, Tendances de la bioanalyse utilisant LC – MS – MS. La Chronique, La Chronique-12-07-2015, Volume 11, Numéro 22.
2. Magnus Knutsson, Ronald Schmidt & Philip Timmerman, LC–MS/MS de grosses molécules dans un environnement bioanalytique réglementé – quels critères d'acceptation appliquer ? Science du futur, BIOANALYSE VOL. 5, NON. 18, https://doi.org/10.4155/bio.13.193

Introduction

Le Royaume-Uni comprend l’Angleterre, l’Écosse, le Pays de Galles et l’Irlande du Nord. C'est une nation insulaire du nord-ouest de l'Europe. La sortie du Royaume-Uni de l'Union européenne pour devenir un « pays tiers » le 1er février 2020 est appelée Brexit.

L'accord de retrait qui prévoyait une période de transition d'un an a pris fin le 31 décembre 2020. Ainsi, la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) est l'autorité indépendante du Royaume-Uni pour les médicaments et les dispositifs médicaux depuis le 1er janvier 2021.

Le Brexit aura des effets directs et indirects sur l’avenir du Royaume-Uni et de l’UE. essais cliniques. L’impact du Brexit sur les sociétés pharmaceutiques se manifestera au niveau de l’alignement réglementaire par rapport à la mise en œuvre prochaine du règlement européen sur les essais cliniques (EU CTR).

En tant que meilleures universités pour la recherche dans l'étude des maladies cliniques préclinique, et la médecine sont présents au Royaume-Uni avec de solides structures de réglementation et de sécurité de la propriété intellectuelle, le Royaume-Uni est devenu au niveau mondial un centre majeur pour l'industrie pharmaceutique.

En outre, la plupart des sociétés pharmaceutiques génériques sont enregistrées avec une adresse au Royaume-Uni. La sortie de l’UE entraînerait donc des changements structurels mouvementés, nécessitant énormément de temps et d’investissements de part et d’autre.

Impact du Brexit sur l'externalisation des essais cliniques

Jusqu'à présent, de nombreuses sociétés pharmaceutiques basées hors d'Europe sous-traitaient leurs projets à des organismes de recherche sous contrat (CRO) et à des organismes de fabrication sous contrat (CMO) basés au Royaume-Uni.

Après le Brexit, ces scénarios pourraient changer. Dès à présent, la Commission européenne a décidé que les autorités britanniques auront un accès partiel à l'article 57 et auront également un accès partiel à la base de données EudraVigilance.

À cause du Brexit, CRO et les CMO situées au Royaume-Uni ne sont plus membres de l'UE, ce qui aura un impact considérable sur la partie européenne des essais cliniques pour la délivrance de médicaments expérimentaux (IMP).

L’effet des essais cliniques sur la chaîne d’approvisionnement post-Brexit perturbera totalement le processus de développement de nouveaux médicaments en raison d’effets financiers et économiques négatifs majeurs. Le Brexit peut influencer le scénario des essais cliniques et de la découverte de médicaments, qui peuvent impliquer l'accès aux médicaments et aux produits médicaux expérimentaux (PMI), les résultats, le financement et la main-d'œuvre chargée des essais cliniques.

Pour les études BE réalisées dans l'UE, le produit de référence peut être soumis à un RefMP (UK Reference product) qui a été accordé dans l'Union conformément aux articles 8, paragraphe 3, 10a, 10b ou 10c de la directive 2001/83. /CE.

Il est important de comprendre pour le promoteur et le CRO que les études de bioéquivalence menées avec un médicament provenant du Royaume-Uni peuvent être utilisées par l'EMA si la nouvelle AMM en utilisant ces études BE ont été accordés avant le 31 janvier 2020.

Conclusion

Le Royaume-Uni est le 2^nd destination des exportations pharmaceutiques indiennes après les États-Unis. Certains CRO disposent d’un groupe de travail interne sur le Brexit composé de personnes talentueuses qui connaissent très bien leurs rôles et responsabilités.

Les CRO se préparent à s'engager et à capitaliser sur le nouveau processus réglementaire au Royaume-Uni et dans l'UE afin d'éviter des retards coûteux et des interruptions des essais cliniques. Cependant, de nombreuses questions restent encore sans réponse.

L’un des problèmes les plus importants concerne les plaintes concernant l’expédition de matériel du Royaume-Uni vers l’UE pour des essais cliniques. Les bénévoles impliqués courront-ils des risques ? Ou les frontières internationales entraîneront-elles des retards dans les essais cliniques et des difficultés dans la gestion des sites ? Ou bien y aura-t-il l’imposition de droits de douane qui pourraient conduire au désintérêt des sponsors pharmaceutiques du Royaume-Uni pour la recherche clinique ?

Il sera donc intéressant de voir ce qui attend les CRO après le BREXIT. Cependant, comme le Royaume-Uni et l’UE représentent moins de 15 à 18 % du total des revenus pharmaceutiques indiens, le BREXIT ne devrait avoir que peu d’impact sur les sociétés pharmaceutiques indiennes.

Bibliographie

1. Le paysage des CRO après le Brexit : une mise à jour. Consulté à https://dwlanguages.com/2018/02/22/cros-post-brexit/

2. Solutions Brexit, fournitures cliniques Clinigen et gestion. Consulté à https://www.clinigencsm.com/brexit-solutions

3. Questions et réponses aux parties prenantes sur la mise en œuvre du protocole sur l'Irlande/l'Irlande du Nord, 11 décembre 2020. Agence européenne des médicaments (EMA/520875/2020)
4. L'avenir des essais cliniques après le Brexit. Cancer Research Royaume-Uni, School of International Futures (SOIF).