Einleitung

Die Pharmakokinetik befasst sich mit der zeitlichen Änderung der Konzentration eines Arzneimittels im menschlichen Körper. Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung sind die vier Hauptphasen einer pharmakokinetischen Studie. Pharmakokinetische Studien von Arzneimittelmolekülen geben Aufschluss darüber, wie der Bedarf an klinischen Studien minimiert werden kann.

Sie reduzieren auch die Kosten für die Entwicklung generischer Produkte durch Vereinfachung Bioäquivalenztests. Als topische Medikamente werden pharmazeutische Produkte bezeichnet, die auf eine bestimmte Stelle am oder im Körper aufgetragen werden, beispielsweise auf die Haut oder die Schleimhäute.

Lokalanästhetika, Kortikosteroide, Retinoide, NSAIDs, Virostatika, Vitamin-D3-Derivate und Immunmodulatoren sind einige Klassen topischer Arzneimittel. Topische Medikamente sind auch in verschiedenen Formulierungen wie Cremes, Schäumen, Gelen, Lotionen und Salben erhältlich.

Die Fähigkeit, die kutane Arzneimittelverteilung sowohl lipophiler als auch hydrophiler Produkte zu erhöhen, wurde durch neue vesikuläre Formulierungen wie Mikroemulsionen, Liposomen und Nanopartikel gezeigt.

Die Auswertung pharmakokinetischer Studien für topische Arzneimittel erfolgt anhand der Konzentrations-Zeit-Kurve des Stratum Corneum (SC). Diese Kurve wurde erstellt, nachdem die Konzentration des Arzneimittels in den äußersten Hautschichten (SC) im Zeitverlauf beurteilt wurde. Die Kurven liefern Informationen zur Arzneimittelabsorption, zum Steady-State und zur Arzneimittelelimination.

Für die Beurteilung der Bioäquivalenz eines topischen Arzneimittels gelten folgende Parameter als Hauptkriterien:

1. Die maximale Konzentration aktiver Arzneimittelmoleküle im SC (Cmax)
2. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax)
3. Die Fläche unter der Kurve in der SC-gegen-Zeit-Kurve (AUC)

Absorption und Verteilung

Nach der Verabreichung eines topischen Arzneimittels wird das Arzneimittel zunächst absorbiert und anschließend im Gewebe verteilt. Die Konzentration eines Arzneimittels, die von einem topisch verabreichten Arzneimittel an den Zielort gelangt, hängt stark von diesen drei Merkmalen ab:

1. Medikament
2. Seine Formulierung
3. Eigenschaften der Haut, auf die es aufgetragen wird.

Das Stratum corneum spielt eine wichtige Rolle bei der Permeation topischer Arzneimittel. Es fungiert als wirksame Barriere, indem es nur wenige Prozent einer topisch angewendeten Dosis absorbiert werden lässt.

Die Absorption topischer Arzneimittel in die Haut hängt von Faktoren wie Molekülgröße, Lipophilie, pH-Wert der Formulierung, Penetrationskonzentration, chemischen Verstärkern, Hautfeuchtigkeit, Hautenzymen, Temperatur, Formulierungszusammensetzungen usw. ab.

Um eine vernünftige Annäherung an die Konzentration von Arzneimitteln in der Haut als Funktion der Zeit zu erhalten und die dermatokinetischen Parameter (Cmax, Tmax und AUC) von entscheidender Bedeutung abzuleiten, ist eine häufige Messung der Arzneimittelkonzentrationen in der Haut von entscheidender Bedeutung.

Daher besagt der Richtlinienentwurf der FDA für DPK, dass mindestens acht separate Standorte auf Arzneimittelspiegel untersucht werden müssen: Von diesen Standorten aus werden vier Standorte während der Aufnahme untersucht (z. B. 0.25, 0.5, 1 und 3 Stunden nach der Anwendung). , vier Standorte während der Freigabe (z. B. 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Anwendung).

Außerdem hat die FDA vorgeschlagen, alle Hautproben an einem einzigen Tag zu entnehmen, um Schwankungen zwischen den Tagen zu vermeiden, die wegen der begrenzten Hautversorgung bei einer bestimmten Person Anlass zu erheblicher Besorgnis geben.

Der Erfolg der Hautkinetikanalyse hängt gleichermaßen von der Entwicklung empfindlicher Analysemethoden zur Messung der Wirkstoffmenge ab. Tape-Stripping, Mikrodialyse und perkutane In-vitro-Tests wie Flux-Bewertung und Konzentration von Hautgewebe sind mögliche Ansätze für die pharmakokinetische Untersuchung topischer Formulierungen.

Diese pharmakokinetischen Hautprobenexperimente werden hauptsächlich zur Beurteilung der Bioäquivalenz topischer Produkte verwendet. Ein weiteres wichtiges Instrument zur Beurteilung dermatokinetischer Parameter ist die konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie.

Für fluoreszierende Medikamente oder Sonden sind konfokale Bilder möglich und erfordern keine Präparation optischer Schnitte durch die Haut. Diese Methode hilft einem Forscher, ein Konzentrationsprofil nach der topischen Anwendung des Arzneimittels zu erstellen.

Clearance und Stoffwechsel

Die meisten dermatokinetischen Studien drehen sich um die Absorptionsphase eines topischen Arzneimittels. Die Clearance eines topischen Arzneimittels ist jedoch ebenso wichtig für die Beurteilung der Bioverfügbarkeit der topischen Formulierungen. Nach der Hautdurchdringung ist die Clearance der Schlüsselprozess bei der Nachabsorption.

Kontinuierliche, gefensterte und diskontinuierliche Kapillaren sind die drei Arten von Kapillaren, die im menschlichen Körper vorkommen. Die Kapillaren stehen in engem Zusammenhang mit der Clearance, da sie die ersten durchlässigen Zirkulationsabschnitte sind, die ein topisch zugegebenes Permeat erfährt.

Zu den Parametern, die die Arzneimittelclearance topischer Produkte verändern, gehören die Dicke des Blutgefäßes, die Fläche, der Abstand zwischen den Blutgefäßen und die Blutflussrate.

Es ist sehr interessant zu wissen, dass die Haut alle wichtigen Enzyme enthält, die für den Stoffwechsel verantwortlich sind und in der Leber und anderen Geweben vorkommen. Diese Enzyme besitzen die Fähigkeit, mehrere Stoffwechselreaktionen zu katalysieren.

Die Bewertung des Metabolismus topischer Formulierungen durch In-vivo-Experimente ist schwierig, da biologische Proben häufig Metaboliten aus anderen Geweben enthalten können.

In-vitro-Permeationsstudien und die Messung des Metaboliten im Hauthomogenat oder der Rezeptorflüssigkeit sind die Methoden, mit denen der Metabolismus topischer Arzneimittel beurteilt wird.

Zusammenfassung

Die Bewertung dermatokinetischer Parameter ist von größter Bedeutung für die Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit topischer Formulierungen. Zur Bestimmung der Echtzeitmessung von Molekülen in den Hautschichten werden zahlreiche Ansätze genutzt.

Aufsichtsbehörden wie die US-amerikanische FDA investieren Zeit und Geld in die Entwicklung verschiedener Techniken zur Charakterisierung der Pharmakokinetik topischer Arzneimittel.

Die maximale Konzentration des aktiven Wirkstoffmoleküls im SC (Cmax), die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (Tmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) sind die am häufigsten bewerteten Parameter in dermatokinetischen Studien.

Wie oben erläutert, werden verschiedene Methoden zur Beurteilung des pharmakokinetischen Profils topisch angewendeter Arzneimittelmoleküle beschrieben. Clearance und Metabolismus topischer Arzneimittel sind ebenfalls wichtig, um die Pharmakokinetik topischer Formulierungen zu berücksichtigen.

Schließlich sollte man wissen, dass die meisten topischen Arzneimittelmoleküle, die in die Dermis gelangen, vom mikrovaskulären System schnell beseitigt werden. Allerdings bleiben nur wenige Wirkstoffmoleküle in der Haut hängen, was zum Depoteffekt führt.

REFERENCE

1. Nair, S. Jacob, B. Al-Dhubiab, M. Attimarad, S. Harsha. Grundlegende Überlegungen zur Dermatokinetik topischer Formulierungen. Brasilianisches Journal für Pharmazeutische Wissenschaften vol. 49, n. 3. Juli/September 2013.

2. WJ McAuley, L. Kravitz. Pharmakokinetik topischer Produkte. Dermatological Nursing, 2012, Band 11, Nr. 2