Viele Atemwegserkrankungen wurden in der Vergangenheit mit Inhalationsmedikamenten behandelt, da dieser Verabreichungsweg es ermöglicht, dass eine höhere Arzneimittelkonzentration das Zielorgan erreicht, wodurch systemische Wirkungen reduziert werden. Abgesehen von Atemwegserkrankungen laufen derzeit Studien, um die Wirksamkeit von inhaliertem Insulin bei der Behandlung von Diabetes zu bestimmen.1,2 Obwohl die pulmonale Verabreichung von Insulin eine wertvolle Option mit dem Vorteil der einfacheren Verabreichung im Vergleich zu Injektionen ist, werden weitere Untersuchungen zur Untersuchung ihrer Sicherheit durchgeführt auf mündlichem Wege.1,2

Ein ideales Inhalationsgerät ist eines, das eine reproduzierbare und feste Dosis des Arzneimittels an die Lunge abgibt, patientenfreundlich und nicht umständlich ist. Die am häufigsten verschriebenen Inhalationsgeräte sind unter Druck stehende Dosierinhalatoren (MDIs), Vernebler und Trockenpulverinhalatoren. Alle Inhalationsgeräte werden strengen In-vivo- und In-vitro-Tests unterzogen, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels durch diese Geräte zu bestimmen.3 Klinische Inhalationsstudien bringen jedoch eine Reihe von Herausforderungen mit sich.

Kompatibilität zwischen Gerät und Medikament

Es gibt Probleme, mit denen Forscher und Sponsoren bei der Durchführung von Inhalationsversuchen konfrontiert sind, z. B. die Notwendigkeit, umständliche und kostspielige Geräte zu verwenden, sowie die Wahrscheinlichkeit eines Bronchospasmus aufgrund der Arzneimittel- oder Nicht-Arzneimittelkomponente(n). Darüber hinaus können einige Inhalationsmedikamente Entzugserscheinungen hervorrufen. Weitere Faktoren, die die Studienergebnisse beeinflussen, sind die unterschiedliche Bioverfügbarkeit des Arzneimittels bei jedem Patienten aufgrund unterschiedlicher Atemmuster oder das Vorliegen einer Komorbidität, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt. Epoprostenol hat beispielsweise eine kurze Halbwertszeit von 3 bis 5 Minuten, was eine kontinuierliche Vernebelung über lange Zeiträume erfordert, was eine langfristige Verabreichung oder Verschreibung erschwert.3

Sicherheitsprobleme

Eine Reihe von Inhalationsversuchen wurde in der Anfangsphase aufgrund von Problemen wie schlechter Löslichkeit und Bioverfügbarkeit des Arzneimittels, die zu gefährlichen Mengen an ungelöstem Arzneimittel im systemischen Kreislauf führten, abgebrochen.4

Patientenschulung und Anpassungsfähigkeit

Für eine wirksame Therapie sollte der Patient in der Lage sein, das Gerät richtig zu nutzen. Inhalationsmedikamente und -geräte werden von vielen Patienten als komplex angesehen und erfordern daher eine praktische Demonstration sowie wiederholte Nachuntersuchungen durch medizinisches Personal, um sicherzustellen, dass der Patient das Gerät bestimmungsgemäß für eine optimale Arzneimittelabgabe verwendet. Der Patient sollte auch dazu ermutigt werden, E-Technologien zu nutzen, die bei der Selbstüberwachung helfen, nach Symptomen zu suchen, die möglicherweise einen medizinischen Eingriff erfordern, und dabei helfen, das Bewusstsein für die Atemwegserkrankung zu schärfen.5 Viele Studien haben beobachtet, dass die unsachgemäße Verwendung von Inhalatoren eine Ursache dafür ist unsachgemäße Behandlung von Atemwegserkrankungen. Eine von Mebrahtom M et al. in einem Universitätskrankenhaus im Nordwesten Äthiopiens durchgeführte Studie zeigte, dass etwa 71 % der Probanden Inhalationsgeräte falsch handhabten, weil ihnen das Wissen über MDIs fehlte, was zu einer schlechten Asthmakontrolle führte.6 Eine weitere Studie von Arora P et al. berichtete ca. 95 % Fehler bei Probanden, die MDI verwenden, und ca. 82 % Fehler bei Probanden, die Trockenpulverinhalatoren verwenden.7

Regulierungsgesetze in Indien

Es gibt keine spezifischen Regulierungsrichtlinien, die von der gesetzgebenden Körperschaft, der Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) und dem Drug Controller General of India (DCGI) für inhalierte Produkte festgelegt wurden. Wie für alle Studien in Indien gelten auch für klinische Inhalationsstudien Anhang Y und Regel 122A bis E des Drugs and Cosmetics Act von 1945, Good Clinical Practices (GCP) und ethische Richtlinien für biomedizinische Forschung an Menschen. Die Richtlinien für Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien werden auch auf Inhalationsversuche angewendet. Allerdings stecken Bioäquivalenzstudien für inhalative Medikamente in Indien noch in den Kinderschuhen. Obwohl weltweit allein pharmakokinetische (PK) Bioäquivalenzstudien akzeptiert werden, um die Gleichwertigkeit von Inhalationsprodukten festzustellen, muss Indien noch oral inhalierte Arzneimittel der zweiten Stufe genehmigen, die ausschließlich auf Daten aus PK-Bioäquivalenzstudien basieren.8

Schaffung einer günstigen Umgebung für klinische Inhalationsstudien

Um die Kompetenz Indiens bei Inhalationsversuchen auszubauen, sollten die eingestellten Mitarbeiter über Fachkenntnisse in der Durchführung von Phase-I-/Bioäquivalenzstudien verfügen. DCGI und CDSCO können in Absprache mit dem technischen Ausschuss auch spezifische Studienzeitpläne vorlegen und geeignete Studiendesigns für Inhalationsversuche vorschlagen. Da der Vergleich der klinischen Wirksamkeitsendpunkte zwischen zwei oral inhalierten Produkten flache Dosis-Wirkungs-Kurven liefert, sollte den In-vitro-Bioäquivalenzbewertungen die gleiche Bedeutung beigemessen werden.8

Es kann nicht genug betont werden, dass der Prüfer alle medizinischen Entscheidungen mit dem Patienten teilen muss, um die Patienten-Compliance-Raten in klinischen Studien zu verbessern.5 Studien zum menschlichen Faktor (HF) können so konzipiert werden, dass sie Strategien umfassen, die durch unsachgemäße Geräteverwendung verursachte Fehler mindern . HF-Studien helfen auch dabei, die Auswirkungen der Interaktion zwischen Patient und Gerät auf die Sicherheit und Wirksamkeit des Inhalationsmedikaments zu verstehen. HF-Studien zeigen nach und nach weltweit ihre Präsenz, insbesondere in klinischen Studien, bei denen Geräte zum Einsatz kommen.9

Da Unternehmen zunehmend nach alternativen Lösungen suchen, wird der Weg der Inhalationsverabreichung weiter zunehmen. Daher ist es für die wissenschaftliche Gemeinschaft von entscheidender Bedeutung, die bestehenden Lücken für die Durchführung erfolgreicher Inhalationsversuche zu schließen.

Quellen

1.Cavaiola TS und Edelman S. Inhaliertes Insulin: Ein Hauch frischer Luft? Ein Überblick über inhaliertes Insulin. Klinische Therapeutika. 2014;36(8):1275-89.

2. Oleck J, Kassam S und Goldman JD. Kommentar: Warum war inhaliertes Insulin ein Misserfolg auf dem Markt? Diabetes-Spektrum. Amerikanische Diabetes-Vereinigung. 2016;29(3):180-4. https://doi.org/10.2337/diaspect.29.3.180

3.Holgate ST, Bousquet J, Chung KF et al. Zusammenfassung der Empfehlungen für die Gestaltung klinischer Studien und die Registrierung von Arzneimitteln zur Behandlung von Asthma. Respiratory Medicine, 2004;98(6):479–487.

4.Forbes B, O'Lone R, Allen PP et al. Herausforderungen für die Entdeckung und Entwicklung inhalativer Arzneimittel: Induzierte alveoläre Makrophagenreaktionen. Erweiterte Bewertungen zur Arzneimittelabgabe. 2014;71:15-33.

5.Shakshuki A und Agu RU. Verbesserung der Effizienz der Arzneimittelabgabe über die Atemwege: Ein Überblick über aktuelle Behandlungstrends und zukünftige Strategien für Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen. Lungentherapie. 2017;3:267-81.

6.Mebrahtom M, Mesfin N, Gebreyesus H et al. Status der Dosierinhalationstechnik bei Patienten mit Asthma und ihre Auswirkung auf die Asthmakontrolle im Nordwesten Äthiopiens. BMC-Forschungsnotizen. 2019;12:15.

7.Arora P, Kumar L, Vohra V et al. Bewertung der Technik der Verwendung von Inhalationsgeräten bei COPD- und Asthmapatienten. Atemwegsmedizin. 2014;108(7):992-8.

8.Lee SL, Saluja B, Garcia-Arieta A et al. Regulatorische Überlegungen zur Zulassung generischer Inhalationsmedikamente in den USA, der EU, Brasilien, China und Indien. AAPS-Journal. 2015;17(5):1285-1304.

9.Vaidya A. Erkenntnisse und Herausforderungen bei der Durchführung von Studien zu menschlichen Faktoren an Inhalationsgeräten. Arena für klinische Studien. 2017.https://www.clinicaltrialsarena.com/news/case-study-learnings-and-challenges-of-conducting-human-factor-studies-on-inhaler-devices-5852797-2/ Zugriff am 21. Juni 2019 .

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