印度不断发展的临床开发监管框架

2019 年 4 月 27 日

发表于 - Veeda

印度正在成为一个具有为国家和国际临床试验平台做出贡献的巨大潜力的国家。

中央药品标准控制组织 (CDSCO) 是印度的国家监管机构，由印度药品监管总局 (DCGI) 管理。^1,2,3

DCGI 负责协调赞助商、制造单位以及试验场地的检查。³

早期临床开发

2000 年，印度医学研究委员会 (ICMR) 制定了针对人体进行生物医学研究的道德准则。⁴ 2005 年，对 1945 年《药品和化妆品法》的附表 Y 进行了修订，以使印度监管法律与国际公认的定义和程序保持一致。

这些变化包括：

定义第一阶段至第四阶段试验
申办者和研究者的明确职责
记录批准的研究方案的任何偏差或变更的选项

印度还于2005年签署了与贸易有关的知识产权（TRIPS）协议，以开辟在印度开展更多临床试验的前景。⁵

除了将监管行为与国际标准相协调外，印度还迅速成为临床试验的有利目的地，因为它提供了：⁶

讲英语的医疗保健专业人员
技术专长
经济增长
世界一流的技术
人口众多、多样化且未接受过治疗

临床试验遭遇挫折

尽管法规发生了变化，许多跨国制药公司还是利用了对临床试验知识不足或文盲的大量人口。此外，不明确的医疗保健系统也增加了监控不道德行为的挑战。

这导致临床试验在几乎没有监督的情况下进行，并且没有以书面或音频/视频内容记录患者知情同意。

患者接受了研究药物或装置，但没有披露已知的严重不良反应，其中一些不良反应导致受试者死亡。此外，没有成立独立调查委员会来确定患者的死亡是否与研究产品或设备相关。⁴

2010年至2013年是一个艰难的阶段印度临床试验由于进行不道德试验的累积不良影响而出现的情况。

然而，随着更好的监管框架的到位，印度临床试验注册中心 (CTRI) 记录的正在进行的试验数量稳步上升，如图 1 所示。还观察到，大多数试验都是 III 期试验试验。⁷

数字 1: 历年临床试验趋势

图 2 显示了 2007 年至 2015 年间印度试验的各州分布。在此期间注册了大约 3330 项试验。

据观察，马哈拉施特拉邦进行的试验数量最多，东北部邦进行的试验数量最少。在东北部各州中，那加兰邦没有进行任何试验。⁷

数字 2: 印度临床试验的州分布（2007-2015年数据）⁷

临床和监管场景的复兴

2014年，CDSCO下设12个新药咨询委员会（NDAC）和25个学科专家委员会（SEC）。这些委员会拥有多位来自知名政府学院和机构的专家，可将临床试验的审批时间缩短至 6-7 个月。

三层流程包括：⁹

不过，只有 SEC 审查全球临床试验申请，不需要技术委员会或 Apex 委员会的进一步批准。研究性新药（IND）申请也由 IND 委员会独立审查，不需要 Apex 委员会的批准。

仅当 SEC 拒绝赞助商的申请并且赞助商对该决定感到不满时，技术委员会才会介入。在这种情况下，如果技术委员会不同意 SEC 的决定，它有权推翻 SEC 的决定。¹⁰

2019年XNUMX月，印度卫生和家庭福利部发布 新药及临床试验规则 2019 年，旨在快速批准临床试验、新药、生物等效性 (BE) 或生物利用度 (BA) 研究。

这些规则还解决了道德委员会 (EC) 监管中存在的任何含糊之处。¹¹

2019年新药及临床试验规则要点¹¹	更新的规则和规定¹¹
临床试验批准时间表	对于印度境外发现的药物，自收到申请后 90 个工作日；对于印度境内的新药或 IND，自收到申请起 30 个工作日
新药制造或 IND、BE 和 BA 研究或测试分析或检查	需要获得中央许可机构 (CLA) 的许可
豁免本地临床试验	· CLA是否已批准该新药在其他国家上市或已批准该新药在印度进行全球临床试验 · 没有证据表明印度人群的遗传特征差异导致新陈代谢、安全性或功效存在差异
临床试验的有效期	自 CLA 签发之日起 2 年
试验后获得 IND 或新药	在特殊情况下，药物将根据 CLA 的指示免费分发给试验受试者，但申办者对试验后药物的使用不承担任何责任。
提交前和提交后会议	寻求有关管理制造和许可或授予许可过程的法律和程序的指导。
批准 EC 进行的试验并进行 EC 注册	· 如果试验地点没有EC，则需获得另一个试验地点EC的批准，且EC应在试验地点50公里以内。· CLA 批准的 EC 注册自颁发之日起五年内有效。
进行临床试验应满足的条件	· 每季度或根据试验持续时间提交状态报告以跟踪受试者注册情况· 每六个月通过 SUGHAM 门户在线报告临床试验的状态，以了解试验是否正在进行、已完成或已终止。
获取许可证、注册证书和试用许可的费用	根据试验目的不同的费用结构。费用从 50,000 印度卢比到 5,00,000 印度卢比不等。

弥合差距

处理临床试验的挑战是多方面的，涉及利益相关者、政府和司法系统等以负责任和道德的方式遵守监管框架。

患者安全和保护 最重要的是制定严格的规则：¹²

通过视听记录并以患者熟悉的语言获得知情同意
尊重患者的文化、社会、经济和教育背景
及时报告严重不良事件

新的基本规则 可以开辟在印度扩大医学研究的可能性的是：¹³

如果 DCGI 没有沟通，则在申请后 30 天内批准提交给 DCGI 的提案
国内审批快速跟进
与专家委员会在提交前和提交后举行会议，以提高流程的透明度，并制定明确的试验完成时间表
如果研究药物导致严重不良事件/死亡，则给予试验补偿。

熟练的劳动力和最先进的基础设施 在吸引赞助企业方面也发挥着重要作用。研究表明，尽管印度正在大规模进行第三阶段试验，但第一阶段试验似乎仅限于申办国。

这可能是由于赞助商对采购合格的劳动力和技术感到担忧。为了使本土研究能够在印度进行，至关重要的是向人员提供适当的接触或继续医学教育，并获得最新技术，以便被认为是一个有能力进行任何阶段试验的国家。⁹

同样重要的是需要在全国范围内提供熟练的医疗保健工作者，以解决各州临床试验分布不均的问题。

将试验集中在特定州可能会导致有偏见的结论，并过度简化或夸大疾病负担或状况。通过为所有州的人们提供参加临床试验的机会，我们不仅最大限度地减少了偏见，而且还包括不同种族的人群。⁹

未来

凭借积极、患者友好、快速和透明的监管法律，印度将继续发展成为测试和开发创新药物和医疗设备的国际中心。

来源

1. 伊万杰琳·L、莫妮卡·NVN、雷迪 VS 等。印度临床试验的监管流程和伦理（CDSCO）。 医药创新杂志. 2017;6(4):165-9. http://www.thepharmajournal.com/archives/2017/vol6issue4/PartC/6-4-4-176.pdf

2.拉希里·S、辛哈·R、乔杜里·S 等。印度临床试验法规的范式转变。 印度风湿病学杂志。 2018; 13：51-5。

3. Gogtay NJ、Ravi R 和 Thatte UM。印度临床试验的监管要求：院士需要了解什么。 印度麻醉杂志. 2017 Mar;61(3):192-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5372399/

4. Ramu B、Kumar MS 和 Ramakrishna N。当前在印度开展临床试验的监管情景。 药品监管事务。开放获取。 2015; 4：2。 https://www.researchgate.net/publication/281765214_Current_Regulatory_Scenario_for_Conducting_Clinical_Trials_in_India

5. 伯特·T、夏尔马·P、迪伦·S 等。印度的临床研究环境：挑战和建议的解决方案。 临床研究生物伦理学杂志。 2014；5：6。 DOI：10.4172/2155-9627.1000201

6. Chaturvedi M，Gogtay NJ，Thatte UM。印度进行的临床试验是否符合其医疗保健需求？对印度临床试验注册中心的审计。 临床研究的观点. 2017;8(4):172-5.

7. http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/news/CTRI_Newsbulletin_July-Dec_2017.pdf 访问日期：23 年 2019 月 XNUMX 日。

8. Bhave A 和 Menon S。临床研究的监管环境：最近的过去和预期的未来。 临床研究的观点。 2017; 8：11.6。

9. 2019年新药及临床试验规则要点。23年2019月XNUMX日访问

10. Dan S、Karmakar S、Ghosh B 等。印度临床试验的数字化：CDSCO 在确保数据可信度和患者安全方面迈出的新一步。 药品监管事务：开放获取。 2015；4(3)：DOI：10.4172/2167-7689.1000149。

11. https://www.thehindubusinessline.com/news/new-rules-sweeten-the-deal-for-clinical-trials-by-indian-pharma-cos/article26283499.ece 23 年 2019 月 XNUMX 日访问。

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V-KONNECT 与 Jayanta Mandal 先生

2019 年 4 月 8 日

发表于 - Veeda

Veeda通过其V-Konnect系列与Jayanta Mandal先生进行了互动，并讨论了“合同研究药物开发领域的当前前景”

关于 V-Konnect

V-Konnect访谈系列，是一个与专业行业专家取得联系，了解他们对当前相关主题的看法的节目。

关于贾扬塔·曼达尔先生

Jayanta Kumar Mandal 先生，医药硕士，在医药研发、知识产权和业务开发方面拥有 20 年经验。曾在印度排名前 10 的公司工作。最后领导研发、专利细胞和药代动力学细胞，并管理产品选择、公司所有监管和半监管市场的所有 BE 和 CT 研究。还积极参与档案和收费制造巴士的业务开发

Mandal 先生在通过 NDA、ANDA、DCP、丸剂开发速释、缓释、MUPS 口服制剂、液体和冻干肿瘤学以及一般注射产品、局部剂型、眼科剂型和液体口服产品方面拥有广泛的经验。 MRP 和国家程序。 Mandal 先生拥有与美国和欧盟专利律师和顾问打交道的专利意见、文件发现、陈述等方面的经验。

以下是面试问题。

1. 您认为药企将药物研发外包给CRO的最重要原因是什么？

A: 所有大型制药公司都无法通过内部研发覆盖所有产品。药物开发过程中也存在失败的情况，公司优先选择与目标市场相关的重要项目。拥有庞大基础设施的内部开发公司还需要使用 CRO 来实现高效且具有成本效益的交付。旧MA的升级、生命周期管理、填补制药公司业务的管道空白也为CRO寻找快速解决方案。虚拟公司没有开发项目的设施或内部能力，因此 CRO 填补了所有这些公司的空白。

2. 您如何看待合同研究行业未来五年的同比增长和复合年增长率？

A: 制药行业的各个领域都面临着工作压力，CRO 也不能幸免。价格和日益严峻的监管压力正在增加开发成本，预计困难阶段将很快结束。通过并购进行的行业整合也给 CRO 带来了压力。很难预测复合年增长率的百分比，但我们预计未来 15-2 年将低于 3%。只有最好的才能以超过 20% 的速度增长。

3. 您认为印度 CRO 的哪些治疗领域具有商业潜力？

A: CRO 对治疗领域保持中立，并按需开展工作。如果 CRO 没有针对这些类别的单独研发空间，那么即使在 Betalactam、头孢菌素等研发方面，监管限制也会限制 CRO 在这些领域的工作。然而，随着口服领域的拥挤，我们看到肿瘤学领域和注射剂型开发的潜力或兴趣激增。

4. 印度CRO应采取什么策略来消除国际CRO的竞争？

A: 开发速度和保持成本优势将使印度 CRO 领先于其他国家。我们在药物开发的语言和必备技能方面具有优势。无论是化学、临床还是药剂学。该技能在印度大部分地区都很流行。在该国的某些地区，研发所需的监管步骤或许可较长，需要更快、更高效。使印度 CRO 更具竞争力的另一个因素是拥有当地政府的内部扩大设施。缩短 BE 试点研究时间的标准。对于大多数 CRO 来说，做到这一点所需的投资很高，因此需要替代的监管框架来解决这个问题，以保持 CRO 的竞争力。

5. 您如何看待与 CRO 的生物仿制药合同开发以及与之相关的挑战是什么？

A: 生物仿制药的研发是一个成本密集型过程，需要较高的初始投资和长期的投资回报率。除了化学和制药技术之外，还需要良好的生物学知识。需要与大学在生物学/生物技术能力方面进行更密切的合作，将其发展为一个强大的简化流程，以使生物仿制药研究取得进展。目前我们缺乏这一点，需要解决。随着越来越多的生物制剂进入市场，并且越来越多的生物制剂正在研发中，合同研究领域是 CRO 的未来。未来20年，越来越多的基因治疗和靶向治疗将成为常态，进入生物制剂领域并获得先发优势的研究公司将拥有美好的未来。

6. 您是否认为印度需要更多的合同研究组织？为什么？

A: 除了服务于监管、半监管和世界其他地区市场之外，还有数以千计的制药公司、诊断公司和生物技术公司在印度运营并服务于印度市场。世界正在朝着药物、诊断和生物制品审批流程的监管要求更加统一的方向发展，几乎没有地方差异。目前的 CRO 在过去 3 年来不断发展，主要是为了满足受监管市场的需求。由于过去 10 年 CRO 的激增以及最终用户公司的整合，CRO 在受监管市场的空间可能会缩小。

对于 CRO 来说，好消息是国内市场 cGMP 规范的实施和升级，审批过程将需要提交生物等效性研究报告，监管机构需要通过升级的基础设施和人力提高警惕，以在行业中实施 cGMP。

我认为印度市场中期将为 CRO 带来更多增长

7. 纵观临床试验和BE研究的失败，您对合同研究组织在该领域为制药公司提供支持的科学专业知识和知识有何看法？

A: 对于任何药品，无论是 NDA 还是 ANDA，制药技术和临床/药理学（动力学/动力学）方面的专业知识都很重要。两者齐头并进，因为吸收药品的专业知识来自药剂学，而如何吸收、分布和消除引起反应则属于临床/医学专家的领域。由于患者/个人和药物的固有性质导致的药物处置的生物学变化无法准确预测或控制，CRO 和药剂学的综合专业知识将大大有助于解决与临床试验和 BE 的药物开发失败相关的挑战。学习。

8. 您如何看待未来几年 CRO 早期和后期临床开发的增长？

A: 由于治疗向生物制剂和未来基于靶向基因的治疗的过渡性变化，我认为传统化学药物的早期或后期临床开发不会出现高增长。大多数经典的早期或后期药物开发将更多地转向中型和风险投资资助的公司。生物临床开发计划将在未来 2 年推动该领域的增长

曼达尔先生在结束语中补充道，“由于我们的行业与人类的身心健康息息相关，因此该行业将始终受到尊重。增长的速度和技术需要与其他健康相关行业相匹配。人工智能很可能会改变医疗保健行业目前各方面的运作方式。人工智能将改变诊断、处方和配药的方式。药物研发亦是如此。我相信人工智能将改变我们在药物开发中使用动物或人类的方式，很可能会更多地转向基于人工智能的技术。”

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生物仿制药开发的挑战

2019 年 4 月 8 日

发表于 - Veeda

介绍

随着许多成功的生物药物的专利即将到期，研究人员正在专注于开发价格具有竞争力的药物，并且对于需要关键药物来治疗慢性病的患者来说是负担得起的。

生物仿制药药品是创新药品的复制品，具有相似的安全性和功效。^1,2。一些流行的生物仿制药包括用于癌症治疗的单克隆抗体生物仿制药、促红细胞生成素生物仿制药、胰岛素生物仿制药、干扰素生物仿制药、粒细胞集落刺激因子生物仿制药和人生长激素生物仿制药。

小分子与大分子

小分子是化学合成的，是简单、明确的分子。它们可以被充分表征并具有高度可预测的功能。

另一方面，生物制剂是基于蛋白质的大分子，由高度复杂的生物来源合成。由于生命系统用于生物制品的制造，因此该过程需要完善的技术专业知识。

尽管大分子存在对加工和处理极其敏感以及免疫原性等问题，但其在靶向治疗中经过验证的功效和精确性使得生物制剂在治疗许多非传染性和慢性疾病（如血液疾病、癌症、炎症性疾病）中受到欢迎和糖尿病。⁴

生物仿制药的现状

到 32 年，大约有 2019 种生物制剂将失去专利权，其总销售额估计约为 51 亿美元。⁶ 然而，开发生物制剂是一个繁琐而复杂的过程，许多产品需要大约 10 至 15 年才能进入市场。⁷

研究表明，由于慢性病发病率的增加导致生物制剂的使用增加，市场将以超过 20% 的速度继续增长。

许多畅销生物制品的专利到期为原始产品的生物仿制药获得批准打开了大门。这些生物仿制药通常比创新产品便宜 20-30%。自 20 年同意使用第一个生物仿制药生长激素以来，欧盟 (EU) 已批准了 2006 多种生物仿制药。¹⁰

预计全球生物仿制药市场 到 35 年将突破 2025 亿美元 复合年增长率 (CAGR) 为 33%。

开发生物仿制药的挑战

➔ 各国监管审批流程的差异:

在欧盟，如果生物仿制药表现出与原始产品相似的活性且不会给患者带来额外风险，则生物仿制药的可互换性不需要额外的监管评估。

然而，美国监管机构无法接受这一点，该机构要求进行复杂且成本高昂的试验来证明生物仿制药的可互换性。

此外，USFDA 限制数据外推法的使用。额外的监管要求不仅增加了时间生物仿制药开发但从长远来看，也增加了成本并阻碍了制造商追求生物仿制药的积极性。^3,13,14

➔ 开发和时间表挑战：

据估计，开发生物仿制药的成本可以达到 高达100亿美元，开发时间为5-9年，不包括失败的成本。15 美国药物研究和制造商 (PhRMA) 估计开发生物仿制药的成本约为 375 亿美元，而开发新生物制剂的成本为 1.2 亿美元。

然而，生物仿制药的开发时间相对比生物制剂短。这第一阶段生物仿制药的 III 期阶段可以缩短，同时第二阶段由于生物制剂已确定的治疗功效和安全性，可以跳过。¹⁶

➔ 临床挑战：

免疫原性是生物仿制药的潜在风险。因此，应制定严格的风险管理计划和药物上市后监测，以监测任何不良事件。^13,17

另一个挑战是患者对生物仿制药的接受程度，因为他们对此类产品的了解或认识有限。必须共同努力，确保患者了解生物仿制药的基本原理，以及它们以比生物仿制药低得多的成本发挥治疗功效的能力。¹⁸

➔ 分析挑战：

由于其固有的异质性，生物仿制药与原研药的理化和结构可比性很困难。质谱、色谱或电泳等分析技术可用于解决一些障碍： ^13,17,19

☉ 将生物仿制药批次与参考产品进行比较，以评估生物仿制药的药代动力学和药效学。
☉ 了解涉及的多种行动机制 细胞/组织 描述
☉ 选择生物测定法应根据生物仿制药的特异性和敏感性根据具体情况做出决定。

➔ 商业化和营销挑战：

大型制药公司有时会通过制定限制性分销协议来阻止其他小型企业生产生物仿制药，从而导致无法获得创新产品样品。

此外，专利被滥用以延长品牌的垄断，从而延迟患者获得更实惠和挽救生命的生物仿制药。¹³

➔ 制定市场审批的具体准则：

美国食品药品监督管理局和其他国家的监管机构尚未制定生物仿制药上市批准的简化指南。³^，13,14

前进的道路

➔ 生物仿制药制造商可以通过以下方式促进优化：⁵
☉ 通过报销生物仿制药并为长期治疗提供节省成本的替代解决方案，在付款人和提供者之间建立信任和信心。
☉ 在生物仿制药开发的早期阶段与监管机构接触，以吸引他们的兴趣。

➔ 国家监管机构能够进行数据外推是推动生物仿制药发展的关键步骤之一。这反过来又有助于建立公平的市场贸易。⁵

➔ 合同研究机构（CRO）可以向赞助公司提供专业知识：²⁰
☉ 制定整体的、量身定制的、最佳的临床开发计划（CDP），同时不失去对业务商业方面的关注

☉ 通过利用治疗和监管专业知识、真实世界数据和市场准入策略来影响生物仿制药的获取并建立有竞争力的定价。

➔ 通过建立全球战略联盟并增强他们在生物仿制药开发方面的专业知识。

结论

先进的制造工艺、专利诉讼的限制以及医生和患者对生物仿制药看法的改变可以减轻目前推广生物仿制药的复杂性和模糊性。¹⁰

此外，生物仿制药的总体成本也可以通过吸引更多的参与者来降低，这些措施将使全球患者更安全、更广泛地获得生物仿制药产品。

来源

1.Weise M、Bielsky MC、De Smet K 等。生物仿制药——为什么术语很重要。 自然·生物技术“。 2011 年 29 月；690:3-XNUMX。 https://www.nature.com/articles/nbt.1936
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3.罗泽克RP。小分子和大分子制药技术的经济方面。 经济和商业的进展. 2013;1(3): 258-69.
4.CN Chan J 和 TC Chan A. 生物制剂和生物仿制药：什么、为什么以及如何？ ESMO公开赛. BMJ期刊。 2017; 2（1）：e000180。
5.Oo 查尔斯和卡尔巴格 SS。发挥生物药和小分子特性，突破瓶颈：新一轮药物研发革命。 临床药理学专家评审. 2016 Mar;9(6):747-9.
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