I test biologici sono coinvolti in ogni fase della scoperta di un farmaco, a partire dall'identificazione del target fino alla scoperta del composto principale. I test biologici forniscono informazioni preziose che mostrano la potenza terapeutica di un farmaco in esame.

I dati generati durante il test biologico svolgono anche un ruolo fondamentale nello sviluppo di farmaci e nel controllo di qualità dei prodotti biologici finiti. I test biologici progettati correttamente aiutano a valutare l'effetto biologico, l'attività, il processo di trasduzione del segnale e la capacità di legame del recettore del prodotto farmaceutico o biologico su un bersaglio biologico (proteine) rispetto a un riferimento o standard su un sistema biologico adatto.

Le aziende farmaceutiche e biotecnologiche coinvolte nella scoperta e nello sviluppo di farmaci sono continuamente sfidate nello sviluppo di test biologicamente rilevanti per l'analisi di molteplici potenziali meccanismi.

Il processo prevede l'uso di reagenti di qualità critica, l'uso di linee cellulari specifiche e farmaci di prova purificati e prodotti farmaceutici di riferimento che a volte possono diventare un limite. La maggior parte di queste attività richiedono tempo sufficiente, il che potrebbe diventare un fattore limitante per i produttori di prodotti biofarmaceutici.

Vale la pena esternalizzare le attività rinomati fornitori di servizi CRO per risparmiare tempo negli sforzi di sviluppo e anche per avere un'opinione imparziale sulle attività funzionali del prodotto farmaceutico.

Veeda Group dispone di scienziati qualificati ed esperti per progettare, sviluppare, eseguire e convalidare i test biologici per le aziende e fornisce servizi di test biologici di prima qualità (in vitro ed in vivo) che generano dati significativi per supportare le aziende farmaceutiche e biotecnologiche nel loro percorso di scoperta e sviluppo di farmaci.

L'esperienza di Veeda Group nello sviluppo e nell'esecuzione di test biologici include:

• Test di neutralizzazione della riduzione della placca (test PRNT)
• In Vitro Test di sensibilizzazione cutanea di attivazione della linea cellulare umana (saggio h-CLAT)
• Saggio Nab
• Sviluppo di test (farmacodinamica, farmacocinetica, immunogenicità e valutazione dei biomarcatori)
• In vivo Saggi biologici per molecole farmacologiche come l'ormone luteinizzante, l'epoetina, l'HCG, l'FSH ricombinante, la β-HCG e l'insulina.
• Test ADCC per biosimilari e diversi altri test simili Ex vivo test, test basato su cellule, test di legame del recettore, test di rilascio di citochine e test ADA.

Veeda Group fornisce servizi integrati di rilevamento, sviluppo e regolamentazione con le sue molteplici piattaforme tecnologiche:

• Studi esplorativi di tossicologia
• Studi di tossicologia normativa
• In vitro Saggi biologici
• Ex vivo Saggi biologici

Il gruppo ha anche l'esperienza per gestire una vasta gamma di prodotti bioterapici come anticorpi monoclonali terapeutici, insulina e analoghi dell'insulina, citochine, eparine a basso peso molecolare, biosimilari, Ormoni e biomarcatori.

Il gruppo Veeda ha dimostrato la capacità di sviluppare proteine ​​ricombinanti come proteine ​​non glicosilate e glicoproteine ​​derivate da sistemi di espressione ospite batterici o mammiferi.

Saggi biologici nello sviluppo preclinico di farmaci

I test biologici o i test biologici sono strumenti essenziali in sviluppo di farmaci preclinici. I test biologici preclinici possono essere in vivo, ex vivoe in vitro.

in vivo i test biologici forniscono una misura più realistica e predittiva degli effetti funzionali dei test con prodotti farmaceutici di riferimento o materiale standard di potenza definita, insieme all'applicazione di strumenti statistici, tecniche di laboratorio specifiche per lo studio e aderenza al protocollo di studio ben progettato.

Questi test catturano meglio la complessità del coinvolgimento del target, del metabolismo e della farmacocinetica dei nuovi farmaci in vitro saggi biologici.

I mammiferi sperimentali più comunemente usati in iin vivo test di efficacia sono topi e ratti. Occasionalmente possono essere utilizzate altre specie a seconda della sensibilità e dell'idoneità dei test.

Sviluppo e validazione di saggi biologici

I test biologici vengono utilizzati come metodo di screening per identificare i segnali che indicano l'attività biologica desiderata da un insieme di composti. In generale, due diversi tipi di segnali possono essere generati da un saggio biologico: una risposta alla dose lineare e una risposta alla dose sigmoidale (a forma di S).

Poiché una soluzione non è adatta a tutti i test biologici, è bene valutare e analizzare i dati per sviluppare un approccio preciso per eseguire ciascun test biologico.

Le fasi del ciclo di vita di un saggio biologico si dividono in:

Fase 1: progettazione, sviluppo e ottimizzazione del metodo

Fase 2: Qualificazione delle prestazioni della procedura

Fase 3: verifica delle prestazioni della procedura (adatto allo scopo)

Lo sviluppo di un test biologico che soddisfi i requisiti normativi e ottenga la registrazione di un prodotto farmaceutico è un processo molto complesso.

Lo sviluppo di un test biologico include molte strategie e progetti tattici come la selezione del metodo corretto in vivo piattaforma, progettazione corretta del metodo o della piastra, analisi dei dati, strategia di sostenibilità del sistema/campione, implementazione del metodo, prestazioni del metodo e monitoraggio.

Ci sono diversi passaggi da seguire per lo sviluppo e la validazione dei test biologici, come la selezione della dose-risposta e dell'adattamento della curva, lo sviluppo del riferimento, il calcolo della potenza, la caratterizzazione del test biologico, la progettazione del calcolatore del test biologico, la standardizzazione e l'automazione del test biologico e infine , valutazione.

Sia lo sviluppo del metodo che la validazione dei test biologici comprendono tre aree fondamentali:

1. Convalida pre-studio (fase di identificazione e progettazione).
2. Convalida in studio (fase di sviluppo e produzione).
3. Convalida incrociata o convalida del trasferimento del metodo

Durante lo sviluppo del metodo, vengono selezionate le condizioni e le procedure del test che riducono al minimo l'impatto di potenziali fonti di invalidità. Venendo alla validazione statistica per an in vivo analisi, coinvolge quattro componenti principali:

1. Progettazione dello studio e metodo di analisi dei dati adeguati
2. Randomizzazione corretta degli animali
3. Potenza statistica e dimensione del campione adeguate
4. Riproducibilità adeguata tra le analisi.

Il disegno a gruppi paralleli, il disegno a blocchi randomizzati, il disegno a misure ripetute e il disegno crossover sono i tipi base di disegni sperimentali utilizzati in vivo saggio.

Di seguito sono riportati i fattori chiave che dovrebbero essere tenuti a mente durante la progettazione di un in vivo saggio:

• Tutti gli effetti biologici significativi (farmacologicamente) dovrebbero essere statisticamente significativi.
• Se non sono presenti test biologicamente rilevanti, è possibile prendere in considerazione una serie di effetti plausibili.
• Gli endpoint chiave dovrebbero essere ben definiti prima dell'inizio del test.
• Gli animali dovrebbero essere assegnati in modo casuale ai gruppi di trattamento in modo appropriato.
• I livelli di dose devono essere selezionati in modo appropriato. La selezione della dose e dell'adattamento della curva è tra gli aspetti più critici dello sviluppo del saggio biologico. La dose viene determinata in base al tipo di modello utilizzato nel segnale per adattare i dati. Per i progetti sigmoidali, un modello logistico a quattro o cinque parametri (4PL o 5PL) si adatta ai dati, mentre, per la progettazione lineare, un modello di analisi a linee parallele (PLA) si adatta ai dati.

Per un modello 4PL si consigliano nove dosi:

1. Tre dosi nell'asintoto inferiore
2. Tre dosi nell'asintoto superiore
3. Tre dosi nell'intervallo lineare

Al contrario, per un modello PLA, si consiglia un minimo di quattro dosi. Per tracciare la curva della dose è necessario un minimo di tre dosi consecutive.

• La selezione dei gruppi di controllo e dei punti temporali per raccogliere i campioni dovrebbe essere ottimale.
• Le strategie di progettazione dovrebbero ridurre al minimo la variabilità e massimizzare le informazioni.

Comprendere la progettazione, gli sviluppi e la convalida statistica di in vivo test biologico in modo più dettagliato, contattaci all'indirizzo https://www.veedacr.com. Si possono anche leggere le linee guida menzionate da NIH visitando il link:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92013/pdf/Bookshelf_NBK92013.pdf

Riferimenti

1. A. Little, "Elementi essenziali per lo sviluppo di test biologici", BioPharm International 32 (11) 2019
2. Padmalayam, Ph.D., Sviluppo di test nella scoperta di farmaci
3. Zwierzyna M, Overington JP (2017) Classificazione e analisi di un'ampia raccolta di descrizioni di saggi biologici in vivo. PLoS Comput Biol13(7): e1005641. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005641
4. White JR, Abodeely M, Ahmed S, Debauve G, Johnson E, Meyer DM, Mozier NM, Naumer M, Pepe A, Qahwash I, Rocnik E, Smith JG, Stokes ES, Talbot JJ, Wong PY. Migliori pratiche nello sviluppo di test biologici per supportare la registrazione dei prodotti biofarmaceutici. Biotecniche. Sett. 2019;67(3):126-137. doi: 10.2144/btn-2019-0031. Epub 2019 5 agosto. PMID: 31379198.
5. F Chana e Hursh D, Bioassays through the Product lifecycle: Prospettive delle revisioni CDER e CBER.
6. Haas J, Manro J, Shannon H et al. Linee guida per i test in vivo. 2012 maggio 1 [Aggiornato il 2012 ottobre 1]. In: Markossian S, Grossman A, Brimacombe K, et al., a cura di. Manuale di guida al dosaggio [Internet]. Bethesda (MD): Eli Lilly & Company e il Centro nazionale per l'avanzamento delle scienze traslazionali; 2004-. URL dello scaffale: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/

Informatica di laboratorio: rivoluzionare la ricerca e sviluppo nel settore farmaceutico

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Introduzione

Il cancro è una malattia mortale che porta alla morte di molte persone in tutto il mondo. I ricercatori biotecnologici e farmaceutici stanno conducendo studi approfonditi per sviluppare farmaci per curare il cancro. Tuttavia, i farmaci attualmente utilizzati nel trattamento del cancro presentano molte lacune.

Sono tossici, mancano di specificità e hanno un’emivita breve. La difficoltà nella somministrazione di molecole oncologiche complesse, insieme agli ostacoli di cui sopra, ha portato a effetti collaterali, non conformità e disagio per i pazienti di molti attuali trattamenti contro il cancro.

I liposomi sono sistemi di somministrazione di farmaci di dimensioni nanometriche che hanno dimostrato di essere molto efficaci nel migliorare la selettività degli agenti chemioterapici antitumorali.

Tuttavia, gli esperti di sperimentazioni cliniche devono affrontare molte sfide quando progettano un Bioequivalenza (BE) studio per farmaci oncologici generici. Comprende la selezione della popolazione dello studio, la selezione della dose individuale per i pazienti, la selezione del disegno dello studio richiesto (disegno crossover vs. stato stazionario) e l'elaborazione dei campioni presso i centri dello sperimentatore a causa dell'incertezza del campionamento, degli alti tassi di abbandono dei pazienti e delle rigorose normative linee guida.

Uno studio di bioequivalenza viene generalmente condotto su volontari sani se il farmaco ha mostrato un profilo di sicurezza in una popolazione sana e non è un farmaco con indice terapeutico ristretto.

Tuttavia, lo stesso non è eticamente e clinicamente accettabile nella maggior parte dei farmaci antitumorali a causa della citotossicità in una popolazione sana. Inoltre anche i requisiti normativi variano da regione a regione.

Come progettare uno studio per un prodotto oncologico generico sull'iniezione di liposomi che coinvolge pazienti affetti da cancro?

Panoramica dello studio

Veeda Clinical Research ha completato uno studio in aperto, randomizzato, a due trattamenti, due periodi, due sequenze, a dose singola, multicentrico, a digiuno e di bioequivalenza incrociata sull'iniezione di liposoma cloridrato di doxorubicina 2 mg/mL in pazienti con cancro ovarico per una società sponsor con sede in India verso la presentazione alla USFDA.

Lo studio è stato completato entro i tempi previsti con una meticolosa gestione del progetto. In entrambi i periodi, i soggetti hanno ricevuto una dose singola da 50 mg/m2 (infusione endovenosa) di doxorubicina cloridrato liposoma iniettabile 2 mg/ml (prodotto di prova o di riferimento), secondo il programma di randomizzazione creato prima dello studio, il primo giorno dello studio. ciclo di chemioterapia.

Il periodo di washout è stato di almeno 28 giorni tra ciascun periodo di dosaggio consecutivo. Ogni ciclo è iniziato con la raccolta di campioni di sangue seriali; Sono stati raccolti un totale di 25 campioni di sangue, con l'ultimo campione di sangue raccolto alle 360.00:XNUMX in ciascun periodo.

Campioni di sangue a partire dalle 72.00:360.00 fino alle XNUMX:XNUMX sono stati raccolti su base ambulatoriale in ciascun periodo per determinare le concentrazioni plasmatiche di doxorubicina libera e incapsulata liposomiale per Analisi PK.

Criteri di inclusione ed esclusione dei soggetti

Lo studio ha coinvolto pazienti di sesso femminile di età compresa tra 18 e 65 anni che avevano un cancro ovarico (confermato attraverso test citologici e istopatologici) e che stavano già ricevendo o programmando di iniziare la terapia con il farmaco elencato di riferimento (RLD) o il prodotto standard di riferimento.

I quattro principali criteri di inclusione in questo studio erano:

• Soggetti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
• Soggetto con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%
• I soggetti con un'aspettativa di vita di almeno tre mesi vengono determinati controllando la funzionalità del fegato, dei reni e del midollo osseo.
• Soggetti che si erano ripresi da interventi chirurgici minori (almeno una settimana) e maggiori (almeno quattro settimane).

Sono state escluse dallo studio le donne in gravidanza, in allattamento o che stavano pianificando una famiglia. Un totale di 18 parametri sono stati giudicati in base a criteri di esclusione.

Alcuni dei principali criteri di esclusione erano:

• Funzione cardiaca compromessa con comparsa di angina instabile/aritmia/infarto miocardico/prolungamento del Qtc/intervento chirurgico di bypass aortocoronarico/insufficienza cardiaca/malattia vascolare periferica sintomatica negli ultimi sei mesi
• Storia nota di metastasi cerebrali.
• Neurotossicità motoria o sensoriale preesistente di gravità ≥ grado 2 secondo i criteri NCI
• Risultati positivi ai test per epatite e HIV

Segnalazione e gestione degli eventi avversi

I ricercatori hanno segnalato sei eventi avversi gravi (SAE) durante l'intero studio. Febbre con diarrea è stata segnalata in due soggetti. Altri due soggetti sono stati osservati con nausea, vomito e debolezza.

In un soggetto ciascuno sono state riscontrate anche febbre dovuta al ricovero ospedaliero e febbre non neutropenica con gastroenterite acuta. Al momento della stesura di questo articolo, tutti gli SAE sono stati risolti dopo costanti follow-up del paziente.

Durante lo studio, la reazione di ipersensibilità dovuta all'iniezione di liposomi cloridrato di doxorubicina è stata evitata somministrando un antiemetico profilattico e un'iniezione di desametasone da 8 mg.

Conclusione

Lo studio ha avuto successo poiché il prodotto testato ha mostrato bioequivalenza con il prodotto di riferimento. I parametri farmacocinetici come Cmax, AUC_{0 tonnellate}e AUC_0-∞ erano compresi tra 80.00 e 125.00%.

Ricerca clinica Veeda ha fornito servizi end-to-end per identificare e selezionare i siti di sperimentazione clinica, preparare e inviare documenti normativi come protocollo, ICF, CRF e rapporto sullo studio clinico all'autorità di regolamentazione dei farmaci per conto dell'azienda sponsor.

Infermieri e ricercatori formati ed esperti hanno monitorato regolarmente i pazienti oncologici che hanno partecipato allo studio. Lo studio è stato completato con successo con meno abbandoni da parte dei pazienti, rispettando i principi della Buona Pratica Clinica.

Infine, il prodotto è stato approvato dalla USFDA. Il personale esperto, compreso il team di ricercatori clinici e principali in diversi siti, il team di gestione del progetto, le agenzie di rating del credito, i prelievi, gli infermieri, il team di redattori medici e il team bioanalitico di Veeda Clinical Research, è responsabile del completamento con successo di questo studio clinico.

Ciao, sono Mansi Shah, a ricerca clinica infermiere con oltre 9 anni di esperienza. Ho iniziato la mia pratica nel 2013 presso lo Sterling Hospital dopo aver completato il mio corso infermieristico GNM. Collaboro con Veeda dal 2015.

In qualità di associato di ricerca clinica, la mia giornata consiste principalmente nell'assistere nelle attività di ricerca e nel garantire la sicurezza e la protezione dei volontari e che i volontari siano ben supportati durante lo studio di ricerca.

Anche se ogni ricerca è unica e ogni giorno è vario, sono un ricercatore senior esperto e il mio compito è quello di essere al fianco dei partecipanti alla ricerca nel viaggio, dal giorno del ricovero al momento in cui ricevono il dosaggio e fino al momento in cui ottengono dimesso.

Tuttavia, il compito più importante di un infermiere ricercatore clinico riguarda la determinazione del consenso dei volontari idonei che acconsentono a procedere con lo studio.

Devo assicurarmi che il volontario comprenda ciò che la ricerca cerca di realizzare e i protocolli ad essa associati. Dopo aver istruito i volontari, devo verificarne l'idoneità tramite OVIS e ricontrollarla attraverso screening di routine come esami del sangue e delle urine.

Una giornata normale inizia con un medico che mi assegna il mio compito secondo gli orari di studio. Vado nel luogo designato, mi occupo dei volontari e controllo i loro organi vitali.

Spero e lavoro per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi durante la ricerca, ma il rischio è sempre lì. L’identificazione degli eventi avversi nel più breve tempo possibile richiede una formazione disciplinata e una comprensione approfondita, riducendo così al minimo il rischio per i partecipanti alla ricerca.

Data la natura della conduzione di nuove ricerche, il rischio di eventi avversi è sempre presente e il modo in cui lo contrastiamo è avere reparti di terapia intensiva con medici e infermieri in pronto intervento in modo da poter trattare rapidamente qualsiasi complicazione.

La sicurezza dei volontari è della massima importanza per me e per Veeda e adottiamo tutte le misure necessarie, in termini di competenze del personale e delle nostre infrastrutture, per garantire la stessa cosa.

Oltre a prendersi cura dei partecipanti alla ricerca, documentare e registrare le informazioni durante gli studi clinici è la responsabilità più importante di un infermiere ricercatore. E noi di Veeda garantire la qualità e la riproducibilità dei dati adottando un approccio meticoloso e seguendo il massimo livello di integrità.

Sono estremamente appassionato del mio lavoro perché sento di far parte di qualcosa che è più grande di noi e più grande del mio ruolo. Volevo farne parte, così come farò parte della ricerca che mira a testare una pratica sperimentale su volontari disponibili e vederla diventare parte della pratica standard, salvando così molte vite future.

Ciao, mi chiamo Gangichatti Laxman Kumar e lavoro come ricercatore clinico associato presso Veeda, ed ecco come si svolge una giornata della mia vita

Anche se risiedo a Hyderabad, potrei visitare un sito che si trova in una parte completamente diversa del paese quando lo leggerai.

Questo blog dovrebbe guidarti attraverso una giornata tipica nella vita di un'agenzia di rating del credito.

Un ricercatore clinico associato svolge un ruolo cruciale all'interno del settore farmaceutico. Una CRA è responsabile delle visite di qualificazione pre-studio, della revisione dei progressi dello studio, del controllo della qualità e dell'accuratezza della raccolta dei dati e della conformità dei pazienti alle visite dello studio e garantirà il mantenimento delle buone pratiche cliniche durante lo studio.

Dopo aver completato con successo Pharma-D, ho iniziato a lavorare come Safety Associate presso gli organismi di regolamentazione; successivamente sono passato alle operazioni di ricerca clinica e ho iniziato a lavorare come CRA in oncologia, neurologia endocrinologia, cardiologia e medicina generale.

Ho lavorato anche nel dipartimento di BA/BE trial, dove ho sperimentato un team multifunzionale, e infine mi sono trasferito alla Veeda Clinical Research, dove ho avuto l'opportunità di lavorare in studi BA/BE e in studi di fase tardiva nel campo dell'oncologia.

Essendo un CRA, devo trascorrere una notevole quantità di tempo viaggiando avanti e indietro verso tutti i siti di ricerca che mi sono stati assegnati, che sono sparsi in tutto il paese, e visito da 4 a 5 siti in un giorno.

Il fatto stesso di dover essere costantemente in movimento, che fa parte del mio lavoro, aggiunge al mix un aspetto di viaggio che rimane sempre fresco.

Credo che l'interazione sociale svolga un ruolo importante nell'apprendimento e, con questo ruolo, riesco a interagire con molte persone, dai coordinatori del sito ai medici ai project manager, il che si è dimostrato abbastanza efficace nel mio apprendimento cognitivo.

La mia giornata operativa standard comprende il monitoraggio e la supervisione dei file di dati come parte del processo di verifica dei dati di origine per garantire che il sito stia inserendo i dati in modo accurato e tempestivo. La sicurezza di un paziente è della massima importanza per Veeda e io, insieme al mio staff, valuto regolarmente le note del paziente per garantire l'esecuzione sicura delle procedure secondo il protocollo.

Ogni ruolo comporta una serie di sfide e il ruolo di una CRA non è diverso. veeda offre flessibilità sul posto di lavoro, che mi aiuta ad affrontare le sfide con calma ed efficienza.

Essendo un CRA, pratico uno stile di vita frenetico, ma per me, il senso di realizzazione che provo nell'affrontare tutte queste sfide è ciò che mi fa scegliere ogni volta questa linea di professione.

INTRODUZIONE

Nel nostro ultimo blog sui protocolli Master, abbiamo discusso la definizione di protocollo master, le tipologie e i vantaggi derivanti dall'utilizzo del protocollo master negli studi clinici. Nell'articolo di oggi vorremmo presentarvi i parametri da tenere in considerazione durante la progettazione di un protocollo master per l'oncologia farmaci e prodotti biologici. Durante la preparazione dei protocolli master vengono tenuti in considerazione diversi parametri come:

• Considerazioni specifiche sulla progettazione
• Considerazioni sullo sviluppo dei biomarcatori
• Considerazioni statistiche
• Considerazioni sulla sicurezza
• Considerazioni normative

CONSIDERAZIONI PROGETTUALI SPECIFICHE NEI PROTOCOLLI MASTER

1. Utilizzo di un unico braccio di controllo comune

La FDA raccomanda l'uso di un singolo braccio di controllo con l'attuale classificazione per sistemi e organi (SOC) durante lo sviluppo di un protocollo principale in cui più farmaci vengono valutati in una singola malattia. Il SOC per la popolazione target può essere modificato durante lo svolgimento dello studio se esiste l'approvazione di un nuovo farmaco o un'evidenza scientifica che renda non etico la randomizzazione dei pazienti sulla base del precedente SOC. In tale situazione, la FDA raccomanda allo sponsor di sospendere l'arruolamento dei pazienti fino a quando il protocollo, il SAP e il documento di consenso informato del protocollo non saranno modificati per includere il nuovo SOC come controllo.

2. Nuova combinazione di due o più farmaci sperimentali

Durante la stesura di un protocollo principale, in cui due o più farmaci sperimentali sono coinvolti come prodotto combinatorio, lo sponsor deve riassumere quanto segue.

• Sicurezza del prodotto combinatorio
• Farmacologia del prodotto combinatorio
• Dati preliminari di efficacia per ciascun farmaco sperimentale
• Razionale per l'uso dei farmaci come prodotto combinato
• Prova di qualsiasi effetto sinergico (se presente) dei due o più farmaci sperimentali quando somministrati in combinazione.

La FDA raccomanda vivamente allo sponsor di garantire che in tutti i casi venga identificata la dose raccomandata di Fase II (RP2D) per ciascun farmaco con attività antitumorale.

3. Studi con farmaci mirati a più biomarcatori

La FDA incoraggia fortemente la discussione iniziale sulle strategie di ricerca sui biomarcatori quando lo sponsor prevede di utilizzare uno o più biomarcatori per guidare le preferenze dei pazienti per gli studi. Dovrebbe essere presente un piano definito per l’assegnazione dei pazienti idonei. Gli studi di selezione dei pazienti devono essere controllati analiticamente con parametri ben definiti per protocolli principali che coinvolgono farmaci che prendono di mira più biomarcatori.

4. Aggiunta e interruzione dei bracci di trattamento

Prima di iniziare la sperimentazione, lo sponsor dovrebbe assicurarsi che il protocollo principale e il suo SAP corrispondente identifichino le condizioni che potrebbero contribuire agli adattamenti, come l'introduzione di un nuovo braccio o bracci sperimentali nello studio, la nuova stima della dimensione del campione sulla base dell'analisi ad interim risultati o interrompere il braccio sperimentale in base alle regole dell’inutilità.

5. Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC)

Il protocollo principale dovrebbe fornire i dettagli dell'IDMC coinvolto nel monitoraggio dei risultati di efficacia e i dettagli del comitato indipendente di valutazione della sicurezza (ISAC) coinvolto nel monitoraggio dei risultati di sicurezza. Tuttavia, l’IDMC può svolgere entrambe le funzioni di sicurezza ed efficacia. Per la commercializzazione di un farmaco oncologico, se la base della richiesta di commercializzazione prevede uno o più sottostudi, la FDA raccomanda l'inclusione di un comitato di revisione radiologica indipendente per eseguire valutazioni in cieco basate sul tumore.

CONSIDERAZIONI SULLO SVILUPPO DEI BIOMARCATORI

            I protocolli generali che valutano le popolazioni definite dai biomarcatori dovrebbero spiegare la logica alla base dell'uso di quel particolare biomarcatore. Lo sponsor dovrebbe utilizzare test diagnostici in vitro (IVD) validati analiticamente, stabilire procedure per l'acquisizione e la manipolazione dei campioni e i piani di test e analisi come segue. il più presto possibile. Lo sponsor potrebbe dover presentare i dati di convalida analitica dell'IVD alla FDA (CDRH o CBER) per determinare se i risultati clinici saranno interpretabili.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE

Se uno sponsor introduce la randomizzazione nel disegno di uno studio ombrello, la FDA consiglia di utilizzare un braccio di controllo standard, ove possibile. È possibile utilizzare il metodo statistico bayesiano o altri metodi per eliminare un braccio, modificare la dimensione del campione o implementare altre strategie adattative. in preparazione dei protocolli master. Il SAP dovrebbe includere dettagli sull'implementazione del metodo bayesiano o di altri metodi come descritto nelle linee guida FDA per l'industria Sperimentazioni cliniche con progettazione adattiva per farmaci e prodotti biologici e la guida sulle strategie di arricchimento per le sperimentazioni cliniche a supporto dell'approvazione di farmaci per uso umano e prodotti biologici. Le considerazioni statistiche per i protocolli principali possono essere organizzate in quattro modi diversi:

1. Progettazione non randomizzata e di stima delle attività
2. Disegni randomizzati
3. Protocolli principali che utilizzano la progettazione adattiva/bayesiana
4. Protocolli principali con sottogruppi definiti dai biomarcatori

CONSIDERAZIONI SULLA SICUREZZA

Lo sponsor dovrebbe istituire un team strutturato di ISAC o un IDMC per valutare la sicurezza e l'efficacia di tutti i protocolli principali. La costituzione di questo comitato e la definizione delle sue responsabilità dovrebbero essere ben definite nell'IND. Uno sponsor non dovrebbe iniziare una sperimentazione clinica finché il protocollo principale non sia stato rivisto e approvato da un IRB o da un IEC. La FDA incoraggia l'uso di un IRB centrale per promuovere l'analisi IRB dei protocolli principali. Lo sponsor è tenuto a eseguire una revisione della sicurezza dei protocolli master con maggiore regolarità rispetto a quella annuale e a fornire allo sperimentatore i dettagli. Se il protocollo master contiene proposte per includere pazienti pediatrici nello studio, la FDA consiglia all'IRB di includere un protocollo pediatrico esperto di oncologia nel suo team che ha esperienza con i criteri normativi per l'arruolamento di pazienti pediatrici nelle indagini cliniche, inclusa l'approvazione e il consenso dei genitori. Il documento di consenso informato deve essere presentato all'IRB per la revisione.

ULTERIORI CONSIDERAZIONI NORMATIVE

Ciascun protocollo principale deve essere presentato alla FDA come nuovo IND. Ciò viene fatto per evitare problemi di comunicazione dovuti alla sofisticazione dei protocolli principali che potrebbero ostacolare la sicurezza del paziente. Se lo sponsor sta conducendo una sperimentazione clinica su più di un'indicazione per farmaci oncologici o biologici, l'IND deve essere inoltrato all'Ufficio di Ematologia e Prodotti oncologici presso CDER o CBER per l'approvazione.

RIFERIMENTO

Protocolli principali: strategie efficienti di progettazione di studi clinici per accelerare lo sviluppo di farmaci oncologici e biologici, linee guida per l'industria, Bozza di guida.Dipartimento americano della salute e dei servizi umani, Food and Drug Administration, settembre 2018.