INTRODUZIONE

Nel nostro ultimo blog sui protocolli Master, abbiamo discusso la definizione di protocollo master, le tipologie e i vantaggi derivanti dall'utilizzo del protocollo master negli studi clinici. Nell'articolo di oggi vorremmo presentarvi i parametri da tenere in considerazione durante la progettazione di un protocollo master per l'oncologia farmaci e prodotti biologici. Durante la preparazione dei protocolli master vengono tenuti in considerazione diversi parametri come:

• Considerazioni specifiche sulla progettazione
• Considerazioni sullo sviluppo dei biomarcatori
• Considerazioni statistiche
• Considerazioni sulla sicurezza
• Considerazioni normative

CONSIDERAZIONI PROGETTUALI SPECIFICHE NEI PROTOCOLLI MASTER

1. Utilizzo di un unico braccio di controllo comune

La FDA raccomanda l'uso di un singolo braccio di controllo con l'attuale classificazione per sistemi e organi (SOC) durante lo sviluppo di un protocollo principale in cui più farmaci vengono valutati in una singola malattia. Il SOC per la popolazione target può essere modificato durante lo svolgimento dello studio se esiste l'approvazione di un nuovo farmaco o un'evidenza scientifica che renda non etico la randomizzazione dei pazienti sulla base del precedente SOC. In tale situazione, la FDA raccomanda allo sponsor di sospendere l'arruolamento dei pazienti fino a quando il protocollo, il SAP e il documento di consenso informato del protocollo non saranno modificati per includere il nuovo SOC come controllo.

2. Nuova combinazione di due o più farmaci sperimentali

Durante la stesura di un protocollo principale, in cui due o più farmaci sperimentali sono coinvolti come prodotto combinatorio, lo sponsor deve riassumere quanto segue.

• Sicurezza del prodotto combinatorio
• Farmacologia del prodotto combinatorio
• Dati preliminari di efficacia per ciascun farmaco sperimentale
• Razionale per l'uso dei farmaci come prodotto combinato
• Prova di qualsiasi effetto sinergico (se presente) dei due o più farmaci sperimentali quando somministrati in combinazione.

La FDA raccomanda vivamente allo sponsor di garantire che in tutti i casi venga identificata la dose raccomandata di Fase II (RP2D) per ciascun farmaco con attività antitumorale.

3. Studi con farmaci mirati a più biomarcatori

La FDA incoraggia fortemente la discussione iniziale sulle strategie di ricerca sui biomarcatori quando lo sponsor prevede di utilizzare uno o più biomarcatori per guidare le preferenze dei pazienti per gli studi. Dovrebbe essere presente un piano definito per l’assegnazione dei pazienti idonei. Gli studi di selezione dei pazienti devono essere controllati analiticamente con parametri ben definiti per protocolli principali che coinvolgono farmaci che prendono di mira più biomarcatori.

4. Aggiunta e interruzione dei bracci di trattamento

Prima di iniziare la sperimentazione, lo sponsor dovrebbe assicurarsi che il protocollo principale e il suo SAP corrispondente identifichino le condizioni che potrebbero contribuire agli adattamenti, come l'introduzione di un nuovo braccio o bracci sperimentali nello studio, la nuova stima della dimensione del campione sulla base dell'analisi ad interim risultati o interrompere il braccio sperimentale in base alle regole dell’inutilità.

5. Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC)

Il protocollo principale dovrebbe fornire i dettagli dell'IDMC coinvolto nel monitoraggio dei risultati di efficacia e i dettagli del comitato indipendente di valutazione della sicurezza (ISAC) coinvolto nel monitoraggio dei risultati di sicurezza. Tuttavia, l’IDMC può svolgere entrambe le funzioni di sicurezza ed efficacia. Per la commercializzazione di un farmaco oncologico, se la base della richiesta di commercializzazione prevede uno o più sottostudi, la FDA raccomanda l'inclusione di un comitato di revisione radiologica indipendente per eseguire valutazioni in cieco basate sul tumore.

CONSIDERAZIONI SULLO SVILUPPO DEI BIOMARCATORI

            I protocolli generali che valutano le popolazioni definite dai biomarcatori dovrebbero spiegare la logica alla base dell'uso di quel particolare biomarcatore. Lo sponsor dovrebbe utilizzare test diagnostici in vitro (IVD) validati analiticamente, stabilire procedure per l'acquisizione e la manipolazione dei campioni e i piani di test e analisi come segue. il più presto possibile. Lo sponsor potrebbe dover presentare i dati di convalida analitica dell'IVD alla FDA (CDRH o CBER) per determinare se i risultati clinici saranno interpretabili.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE

Se uno sponsor introduce la randomizzazione nel disegno di uno studio ombrello, la FDA consiglia di utilizzare un braccio di controllo standard, ove possibile. È possibile utilizzare il metodo statistico bayesiano o altri metodi per eliminare un braccio, modificare la dimensione del campione o implementare altre strategie adattative. in preparazione dei protocolli master. Il SAP dovrebbe includere dettagli sull'implementazione del metodo bayesiano o di altri metodi come descritto nelle linee guida FDA per l'industria Sperimentazioni cliniche con progettazione adattiva per farmaci e prodotti biologici e la guida sulle strategie di arricchimento per le sperimentazioni cliniche a supporto dell'approvazione di farmaci per uso umano e prodotti biologici. Le considerazioni statistiche per i protocolli principali possono essere organizzate in quattro modi diversi:

1. Progettazione non randomizzata e di stima delle attività
2. Disegni randomizzati
3. Protocolli principali che utilizzano la progettazione adattiva/bayesiana
4. Protocolli principali con sottogruppi definiti dai biomarcatori

CONSIDERAZIONI SULLA SICUREZZA

Lo sponsor dovrebbe istituire un team strutturato di ISAC o un IDMC per valutare la sicurezza e l'efficacia di tutti i protocolli principali. La costituzione di questo comitato e la definizione delle sue responsabilità dovrebbero essere ben definite nell'IND. Uno sponsor non dovrebbe iniziare una sperimentazione clinica finché il protocollo principale non sia stato rivisto e approvato da un IRB o da un IEC. La FDA incoraggia l'uso di un IRB centrale per promuovere l'analisi IRB dei protocolli principali. Lo sponsor è tenuto a eseguire una revisione della sicurezza dei protocolli master con maggiore regolarità rispetto a quella annuale e a fornire allo sperimentatore i dettagli. Se il protocollo master contiene proposte per includere pazienti pediatrici nello studio, la FDA consiglia all'IRB di includere un protocollo pediatrico esperto di oncologia nel suo team che ha esperienza con i criteri normativi per l'arruolamento di pazienti pediatrici nelle indagini cliniche, inclusa l'approvazione e il consenso dei genitori. Il documento di consenso informato deve essere presentato all'IRB per la revisione.

ULTERIORI CONSIDERAZIONI NORMATIVE

Ciascun protocollo principale deve essere presentato alla FDA come nuovo IND. Ciò viene fatto per evitare problemi di comunicazione dovuti alla sofisticazione dei protocolli principali che potrebbero ostacolare la sicurezza del paziente. Se lo sponsor sta conducendo una sperimentazione clinica su più di un'indicazione per farmaci oncologici o biologici, l'IND deve essere inoltrato all'Ufficio di Ematologia e Prodotti oncologici presso CDER o CBER per l'approvazione.

RIFERIMENTO

Protocolli principali: strategie efficienti di progettazione di studi clinici per accelerare lo sviluppo di farmaci oncologici e biologici, linee guida per l'industria, Bozza di guida.Dipartimento americano della salute e dei servizi umani, Food and Drug Administration, settembre 2018.