Introduction

Le processus de développement de médicaments pour les produits pharmaceutiques et biologiques est strictement réglementé à travers le monde par différentes autorités de réglementation.

Le processus de développement d’un médicament comprend les étapes suivantes

Étape 1:- Identification de cibles et de leads, tests in vitro de tissus, plasma, etc. pour des tests au banc du produit.

Étape 2:- Tests non cliniques sur des animaux vivants (tests in vivo).

Étape 3:- Dépôt d'IND (Investigational new drug) pour obtenir l'approbation des tests sur les humains. S’il est approuvé, l’essai clinique commence par des essais cliniques de phase I, également appelés premiers essais cliniques sur l’homme.

Étape 4: - Dépôt d'une NDA (New Drug Application) après la réussite de l'essai de phase II. S'il est approuvé, l'essai clinique commence pour la phase III.

Étape 5:- Soumission du document pour demander l'approbation de commercialisation du produit après un essai clinique de phase III réussi.

Essais cliniques de phase I

Les études de phase I sont conçues pour étudier la sécurité/tolérance, c'est-à-dire identifier la dose maximale tolérable (DMT), la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'un médicament expérimental chez l'homme. Le bon médicament à la Bon patient avec Bonne dose au Bon moment est le but ou l’objectif ultime des essais cliniques de phase 1.

Pour atteindre l'objectif des études de phase I, les scientifiques réalisent des études dans les sections suivantes : -

• • Pharmacologie clinique du médicament

Cela implique des études telles que les études First-in-Human, SAD et MAD PK, la population saine par rapport à la population de patients, l'ADME (balance de masse), la population spécifique, l'interaction médicamenteuse, la pharmacocinétique de la population, les biomarqueurs, la pharmacogénomique et d'autres études spéciales sur l'innocuité.

• • Exposition-réponse (PK/PD) du médicament

Cela implique la sélection et l’optimisation de la dose, l’efficacité par rapport à la sécurité et la simulation d’essais cliniques.

• • Biopharmaceutique du médicament

Ça implique BÉBÉ et études sur les effets des aliments

• • Études in vitro réalisées avec le médicament

Cela implique la liaison des protéines, la répartition du sang vers le plasma, le métabolisme des médicaments in vitro, le transport et les interactions médicamenteuses.

• • Méthodes bio-analytiques

Cela implique la validation des tests et la génération de rapports de performances

• • Pour les produits biologiques, les scientifiques réalisent des études d'immunogénicité et de comparabilité.

Cet article concerne les études ADME impliquées dans les essais cliniques de phase 1.

Qu’est-ce que la pharmacocinétique ?

La pharmacocinétique est l'étude qui implique l'action du corps humain sur les médicaments. Aabsorption, Ddistribution, Mle métabolisme, et ELa xcrétion est la principale étape impliquée lorsqu'un médicament pénètre dans le corps humain. Les propriétés physicochimiques du médicament, la voie d'administration, les facteurs intrinsèques et extrinsèques du sujet tels que les maladies, le dysfonctionnement d'organes, les médicaments concomitants et l'alimentation sont les facteurs qui affectent le profil pharmacocinétique d'un médicament expérimental.

Efficacité, Toxicité, C_max, et T_max sont quelques-uns des termes importants que nous rencontrons généralement dans les études pharmacocinétiques.

L'étude ADME est également connue sous le nom de étude du bilan de masse. Les études ADME sont importantes car elles aident à déterminer d’autres investigations cliniques qui pourraient devoir être menées à l’appui de l’approbation réglementaire d’un nouveau médicament. L'ADME est déterminé en attachant un isotope radioactif (radiomarqueur), tel que le carbone 14 (14C) ou le tritium (3H) à un nouveau médicament expérimental et en suivant le radiomarqueur chez des sujets humains.

Des études ADME humaines sont réalisées par le promoteur pour obtenir des informations précieuses sur le nouveau médicament expérimental, notamment :

• • Détermination des voies d'élimination et des mécanismes de clairance du médicament
• • Identifier les métabolites et déterminer l'exposition relative du médicament parent et des métabolites
• • Confirmer que le profil des métabolites humains est couvert par le profil des métabolites chez les animaux issus des études toxicologiques.

Quel est le type de conception d’étude réalisée dans les études ADME ?

Les études ADME sont généralement des études à dose unique auprès d'hommes en bonne santé (au nombre de 4 à 6) par la voie d'administration prévue.

Quelles sont les mesures des résultats primaires et secondaires prises en compte dans une étude ADME ?

Les principaux critères de jugement des études ADME de phase 1 comprennent

• 1) Paramètres PK

Concentration maximale observée (Cmax), temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée (Tmax), aire sous la courbe concentration-temps de l'heure 0 à la dernière concentration mesurable (ASC_0-t), aire sous la courbe concentration-temps extrapolée à l'infini (AUC_0-inf), taux d’élimination terminale apparente demi-vie d’élimination terminale apparente constante (t_1/2), la clairance apparente et le volume apparent de distribution.

• 2) Paramètres pharmacocinétiques de l'urine et des selles

Quantité excrétée dans l'urine au cours de l'intervalle d'échantillonnage, clairance rénale (CLR) et pourcentage excrété dans l'urine, quantité excrétée dans les selles au cours de l'intervalle d'échantillonnage et pourcentage excrété dans les selles.

• 3) Métabolites

Les métabolites de la MOLÉCULE [14C]-DRUG et leurs paramètres pharmacocinétiques seront identifiés et calculés comme jugé approprié, sur la base des niveaux de concentration plasmatique et urinaire.

Les mesures des résultats secondaires impliquées dans les essais cliniques de phase 1 comprennent

• • Signes, symptômes, incidence et gravité des événements indésirables (EI)

• Anomalies dans les évaluations de laboratoire clinique, les signes vitaux, les électrocardiogrammes (ECG) et les examens physiques.

Comment les études ADME sont-elles menées dans les essais de phase 1 ?

Des études sur le bilan de masse ou ADME sont réalisées auprès de volontaires masculins en bonne santé en leur administrant une dose unique du médicament expérimental marqué au Carbone-14. La dose radiomarquée cumulée utilisée dans ces expériences est d’environ 50 à 100 μCi. Il est basé sur les prédictions d’expositions tissulaires réelles issues d’études de distribution tissulaire réalisées lors d’essais précliniques impliquant des animaux. Les volontaires sont ensuite maintenus dans l'unité de pharmacologie clinique (CPU) après administration jusqu'à ce que la radioactivité liée au médicament radiomarqué soit récupérée quantitativement dans les excréments (seuils prescrits dans le protocole d'étude, normalement de l'ordre de 95 % total et < 1Bq/mL). Dans le sang). Les échantillons de sang collectés au cours de l'étude sont analysés pour déterminer les propriétés pharmacocinétiques du médicament parent. Les échantillons collectés à partir de cette analyse sont utilisés dans la circulation et excrétent le profilage des métabolites.

Conclusion

L’étude du bilan de masse humaine est une étude essentielle du processus de développement de médicaments. L'ADME est également réalisée au stade préclinique, mais la sécurité et l'efficacité du médicament expérimental ne peuvent être validées qu'après avoir déterminé les propriétés d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion (ADME) du médicament expérimental sur des volontaires humains sains. On peut affirmer à juste titre que l’étude ADME humaine (hADME) établit une corrélation entre les observations cliniques et les études précliniques de sécurité. L'objectif clé de l'étude hADME est de quantifier, caractériser et identifier les métabolites des médicaments présents dans la circulation systémique.

Bibliographie

1. 1. Pharmacologie clinique 1 : Études de phase 1 et Développement précoce de médicaments, FDA américaine.
2. 2. Qu'est-ce qu'une étude du bilan de masse humaine ? Consulté à

https://www.nuventra.com/resources/blog/what-is-human-mass-balance-study/

3. 3. Pourquoi, quand et comment procéder ¹⁴C Études humaines. Consulté à

https://www.sgs.pt/~/media/Global/Documents/Technical%20Documents/SGS-Clinical-14C-ADME-Clinical-Trials-EN-09.pdf