Mener un essai clinique est une tâche complexe et stimulante et implique une solide compréhension scientifique et une planification logistique solide. Bien qu’il existe des lignes directrices internationales sur les bonnes pratiques cliniques, l’approche standard peut ne pas fonctionner pour tous les essais cliniques, en particulier dans le cas des essais utilisant des médicaments orphelins, des patients en phase terminale, des essais épidémiologiques, etc.

Facteurs qui nuisent aux essais cliniques

Il a été rapporté qu'environ 50 % des essais cliniques de phase III n’atteignent pas leur objectif ou ne parviennent pas à démontrer les résultats souhaités.

Certains des problèmes majeurs auxquels les sociétés pharmaceutiques sont confrontées lorsqu’elles mènent des essais à grande échelle sont :

Respect des délais réglementaires : Un recrutement de patients inadéquat ou médiocre, une mauvaise exécution ou une conception d'étude compliquée sont quelques-unes des raisons qui contribuent à l'incapacité d'une entreprise à respecter les délais. Environ 80 % des essais sont en retard. L'analyse montre que le recrutement des patients est l'une des principales raisons du retard de l'étude.

Qualité des données: Une conception d'étude défectueuse et un manque de complaisance dans le respect des critères d'éligibilité des patients requis pour l'inscription affectent également la qualité des données et l'éthique d'un essai. En outre, l’absence de consentement éclairé du patient ou la violation de la confidentialité sont d’autres pratiques contraires à l’éthique qui affectent la qualité finale des données.

Infrastructures et ressources : Tout en tenant compte de l'infrastructure et des ressources, les sociétés sponsors sous-estiment parfois les besoins en personnel qualifié à chaque étape d'un essai. Un promoteur devra peut-être recruter un plus grand nombre d'associés aux essais cliniques, de coordinateurs d'étude ainsi que d'autres personnels qualifiés en fonction du nombre de sites d'essai et de la taille de la cohorte ciblée.

Parfois, l’importance de l’inspection du site est également négligée. Les inspections du site aident à évaluer la capacité technique du personnel et à confirmer si le site est bien équipé pour assumer des responsabilités supplémentaires.

Des défis inattendus : Les sociétés sponsors sont parfois prises au dépourvu par les difficultés qui surgissent lors de l’exécution d’un essai. Sans plan de gestion des risques (PGR), il est impossible d’identifier les signes avant-coureurs et peut également mettre un terme brutal à l’essai.

Tous les facteurs ci-dessus obligent le promoteur à rechercher des mesures correctives, et c'est là que les essais de sauvetage entrent en jeu.

Essais de sauvetage

Les sociétés pharmaceutiques utilisent différentes approches pour aider au sauvetage. Pour des problématiques spécifiques, l'entreprise peut choisir de faire appel à un tiers ayant une expertise dans une fonction spécifique ou de sous-traiter entièrement la gestion et le contrôle des études à un organisme de recherche sous contrat (CRO).

L'intégration dans une étude en cours nécessite que l'équipe d'intégration ait la flexibilité ainsi que la perspicacité nécessaire pour identifier les domaines problématiques qui ont conduit à l'échec de l'essai du promoteur.

Il est donc nécessaire pour le Chief Revenue Officer avoir démontré une expertise dans la gestion d'un domaine thérapeutique particulier ou avoir le savoir-faire technique pour mener des études de sauvetage. Cela contribuera à une transition transparente des connaissances et à l’identification des goulots d’étranglement qui ont provoqué l’échec de l’essai.

Dans le cas où l'essai est transféré depuis un autre CRO, il doit y avoir un plan de communication et de transfert clair entre le CRO sortant et le CRO d'intégration et la société sponsor.

Cette communication doit inclure des détails stratégiques tels que l'état actuel de l'étude, les fournisseurs impliqués, la migration de la base de données, la documentation et le contrôle qualité, le plan actuel de gestion des risques, pour n'en citer que quelques-uns.

Key A emporter

Pour une étude de sauvetage réussie, il doit y avoir une conformité documentée et une communication documentée efficace entre le sponsor et le CRO.

Des actions correctives et préventives (CAPA) à chaque étape de l'essai sont nécessaires, en particulier dans le cas d'études de sauvetage, pour respecter les étapes de l'étude et éviter tout retard supplémentaire dans l'exécution de l'essai.

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De nombreuses maladies respiratoires ont été historiquement traitées à l’aide de médicaments par inhalation, car cette voie d’administration permet à une concentration plus élevée du médicament d’atteindre l’organe cible, réduisant ainsi les effets systémiques. Outre les troubles respiratoires, des essais sont en cours pour déterminer l'efficacité de l'insuline inhalée dans la gestion du diabète.1,2 Bien que l'administration pulmonaire d'insuline soit une option précieuse avec l'avantage d'être facile à administrer par rapport aux injections, des recherches supplémentaires sont en cours pour étudier sa sécurité. par voie orale.1,2

Un dispositif d’inhalation idéal est celui qui délivre une dose reproductible et fixe du médicament dans les poumons, qui est convivial pour le patient et peu encombrant. Les dispositifs d'inhalation couramment prescrits sont les inhalateurs-doseurs sous pression (MDI), les nébuliseurs et les inhalateurs à poudre sèche. Tous les dispositifs d'inhalation sont soumis à des tests in vivo et in vitro rigoureux pour déterminer l'innocuité et l'efficacité du médicament utilisé dans ces dispositifs.3 Cependant, les essais cliniques par inhalation soulèvent un certain nombre de défis.

Compatibilité dispositif-médicament

Les chercheurs et les promoteurs sont confrontés à certains problèmes lorsqu'ils mènent des essais par inhalation, tels que la nécessité d'utiliser des dispositifs encombrants et coûteux ainsi que la probabilité de bronchospasme dû au(x) composant(s) médicamenteux ou non médicamenteux. De plus, certains médicaments par inhalation peuvent provoquer des symptômes de sevrage. D'autres facteurs qui influencent les résultats de l'essai sont la différence de biodisponibilité du médicament chez chaque patient en raison de schémas respiratoires variés ou de la présence d'une comorbidité qui affecte l'absorption du médicament. Par exemple, l'époprosténol a une courte demi-vie de 3 à 5 minutes nécessitant une nébulisation continue pendant de longues périodes, ce qui rend difficile son administration ou sa prescription à long terme.3

Des problèmes de sécurité

Un certain nombre d'essais par inhalation ont été interrompus au cours des phases initiales en raison de problèmes tels qu'une mauvaise solubilité et biodisponibilité du médicament, conduisant à des niveaux dangereux de médicament non dissous dans la circulation systémique.4

Formation des patients et adaptabilité

Pour un traitement efficace, le patient doit être capable d'utiliser l'appareil correctement. Les médicaments et dispositifs d'inhalation sont considérés comme complexes par de nombreux patients et nécessiteraient donc une démonstration pratique ainsi qu'un suivi répété par le personnel médical pour garantir que le patient utilise le dispositif comme prévu pour une administration optimale du médicament. Le patient doit également être encouragé à utiliser les technologies électroniques qui aident à l'autosurveillance pour détecter les symptômes pouvant nécessiter une intervention médicale et contribuer à sensibiliser à la maladie respiratoire.5 De ​​nombreuses études ont observé que l'utilisation inappropriée des inhalateurs est une cause de mauvaise gestion des maladies respiratoires. Une étude menée dans un hôpital universitaire du nord-ouest de l'Éthiopie par Mebrahtom M et al. a démontré qu'environ 71 % des sujets manipulaient incorrectement les dispositifs d'inhalation en raison d'un manque de sensibilisation aux inhalateurs-doseurs, ce qui conduisait à un mauvais contrôle de l'asthme.6 Une autre étude d'Arora P et al a rapporté une erreur d'environ 95 % chez les sujets utilisant du MDI et une erreur d'environ 82 % chez les sujets utilisant des inhalateurs de poudre sèche.7

Lois réglementaires en Inde

Il n’existe pas de directives réglementaires spécifiques établies par l’organe législatif, la Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) et le Drug Controller General of India (DCGI) pour les produits inhalés. Comme cela s'applique à tous les essais en Inde, les essais cliniques par inhalation doivent également respecter l'annexe Y et les règles 122A à E de la loi sur les médicaments et les cosmétiques de 1945, les bonnes pratiques cliniques (BPC) et les lignes directrices éthiques pour la recherche biomédicale sur des sujets humains. Les lignes directrices suivies pour les études de biodisponibilité et de bioéquivalence sont également appliquées aux essais par inhalation. Cependant, les études de bioéquivalence pour les médicaments inhalés en sont encore à leurs balbutiements en Inde. Bien que les seules études de bioéquivalence pharmacocinétique (PK) soient acceptées dans le monde entier pour établir l’équivalence des produits par inhalation, l’Inde n’a pas encore approuvé les médicaments de deuxième entrée par inhalation orale sur la base des seules données des études de bioéquivalence PK.8

Créer un environnement propice aux essais cliniques par inhalation

Pour renforcer les compétences de l'Inde en matière d'essais par inhalation, le personnel recruté doit posséder une expertise dans la gestion des études de phase I/bioéquivalence. La DCGI et le CDSCO peuvent également proposer des calendriers d'étude spécifiques et suggérer des modèles d'étude appropriés pour les essais par inhalation en consultation avec le comité technique. Étant donné que la comparaison des paramètres d’efficacité clinique entre deux produits inhalés par voie orale fournit des courbes dose-réponse peu profondes, une importance égale doit être accordée aux évaluations de bioéquivalence in vitro.8

On ne saurait trop insister sur la nécessité pour l'investigateur de partager toutes les décisions médicales avec le patient afin d'améliorer les taux d'observance des patients dans les essais cliniques.5 Les études sur le facteur humain (IC) peuvent être conçues pour inclure des stratégies qui atténuent les erreurs causées par une mauvaise utilisation du dispositif. . Les études HF aident également à comprendre l’effet de l’interaction entre le patient et le dispositif sur la sécurité et l’efficacité du médicament par inhalation. Les études sur l’IC montrent progressivement leur présence à l’échelle mondiale, en particulier dans les essais cliniques impliquant l’utilisation de dispositifs.9

Alors que les entreprises recherchent de plus en plus de solutions alternatives, la voie d’administration par inhalation continuera de se développer. Il est donc essentiel que la communauté scientifique comble les lacunes existantes pour mener à bien des essais par inhalation.

Sources

1.Cavaiola TS et Edelman S. Insuline inhalée : une bouffée d’air frais ? Un examen de l'insuline inhalée. Thérapeutique clinique. 2014;36(8):1275-89.

2.Oleck J, Kassam S et Goldman JD. Commentaire : Pourquoi l’insuline inhalée a-t-elle été un échec sur le marché. Spectre du diabète. Association américaine du diabète. 2016;29(3):180-4. https://doi.org/10.2337/diaspect.29.3.180

3. Holgate ST, Bousquet J, Chung KF et al. Résumé des recommandations pour la conception d'essais cliniques et l'enregistrement des médicaments utilisés dans le traitement de l'asthme. Médecine respiratoire, 2004;98(6):479-487.

4.Forbes B, O'Lone R, Allen PP et al. Défis pour la découverte et le développement de médicaments inhalés : réponses induites par les macrophages alvéolaires. Examens avancés de l'administration de médicaments. 2014;71 : 15-33.

5.Shakshuki A et Agu RU. Améliorer l'efficacité de l'administration de médicaments respiratoires : un examen des tendances actuelles en matière de traitement et des stratégies futures pour l'asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique. Thérapie pulmonaire. 2017;3:267-81.

6.Mebrahtom M, Mesfin N, Gebreyesus H et al. État de la technique des inhalateurs-doseurs chez les patients asthmatiques et son effet sur le contrôle de l'asthme dans le nord-ouest de l'Éthiopie. Notes de recherche du BMC. 2019;12h15.

7.Arora P, Kumar L, Vohra V et al. Évaluation de la technique d'utilisation d'un dispositif d'inhalation chez les patients atteints de BPCO et d'asthme bronchique. Médecine respiratoire. 2014;108(7):992-8.

8. Lee SL, Saluja B, Garcia-Arieta A et al. Considérations réglementaires pour l'approbation des médicaments génériques par inhalation aux États-Unis, dans l'UE, au Brésil, en Chine et en Inde. Journal AAPS. 2015;17(5):1285-1304.

9.Vaidya A. Apprentissages et défis liés à la réalisation d'études sur les facteurs humains sur les inhalateurs. Arène des essais cliniques. 2017.https://www.clinicaltrialsarena.com/news/case-study-learnings-and-challenges-of-conducting-human-factor-studies-on-inhaler-devices-5852797-2/ Consulté le 21 juin 2019 .

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