Cuantificación de biomarcadores farmacodinámicos: impacto de los fármacos y bioanálisis en el desarrollo de nuevas entidades químicas
Enero 11, 2024
El papel de ADME en los ensayos clínicos de fase 1
Introducción
El proceso de desarrollo de fármacos y productos biológicos está estrictamente regulado en todo el mundo por diferentes autoridades reguladoras.
El proceso de desarrollo de fármacos consta de las siguientes etapas.
1:- Identificación de objetivos y cables, pruebas in vitro de tejidos, plasma, etc. para pruebas de banco del producto.
2:- Pruebas no clínicas en animales vivos (pruebas in vivo).
3:- Presentación de IND (nuevo fármaco en investigación) para obtener la aprobación para realizar pruebas en humanos. Si se aprueba, el ensayo clínico comienza con los ensayos clínicos de Fase I, que también se conocen como los primeros en estudios en humanos.
4: - Presentación de NDA (Solicitud de nuevo medicamento) después de completar con éxito el ensayo de fase II. De aprobarse, comienza el ensayo clínico para la Fase III.
Paso 5:- Presentación del documento para solicitar la aprobación para comercializar el producto luego de un ensayo clínico de Fase III exitoso.
Ensayos clínicos de fase I
Los estudios de fase I están diseñados para investigar la seguridad/tolerabilidad, es decir, identificar la dosis máxima tolerable (MTD), la farmacocinética y la farmacodinamia de un fármaco en investigación en humanos. Droga adecuada En el correo electrónico “Su Cuenta de Usuario en su Nuevo Sistema XNUMXCX”. Paciente correcto dosis correcta en el Tiempo correcto es la meta u objetivo final de los ensayos clínicos de fase 1.
Para lograr el objetivo de los estudios de Fase I, los científicos llevan a cabo estudios en las siguientes secciones: -
- • Farmacología clínica del fármaco
Implica estudios como los primeros estudios PK en humanos, SAD y MAD, población sana frente a pacientes, ADME (equilibrio de masa), población específica, interacción farmacológica, farmacocinética poblacional, biomarcadores, farmacogenómica y otros estudios de seguridad especiales.
- • Exposición-respuesta (PK/PD) del fármaco
Implica selección y optimización de dosis, eficacia versus seguridad y simulación de ensayos clínicos.
- • Biofarmacia del medicamento
Involucra BEBÉ y estudios de efectos de los alimentos.
- • Estudios in vitro realizados con el fármaco.
Implica la unión de proteínas, la partición de sangre a plasma, el metabolismo de fármacos in vitro, el transporte y las interacciones farmacológicas.
- • Métodos bioanalíticos
Implica validar ensayos y generar informes de rendimiento.
- • En el caso de los productos biológicos, los científicos llevan a cabo estudios de inmunogenicidad y comparabilidad.
Este artículo trata sobre los estudios ADME involucrados en los ensayos clínicos de fase 1.
¿Qué es la farmacocinética?
La farmacocinética es el estudio que implica la acción del cuerpo humano sobre los medicamentos. Aabsorción, Ddistribución, Mmetabolismo, y ELa excreción son los principales pasos involucrados cuando una droga ingresa al cuerpo humano. Las propiedades fisicoquímicas del fármaco, la vía de administración, los factores intrínsecos y extrínsecos del sujeto, como enfermedades, disfunción orgánica, medicamentos concomitantes y alimentos, son los factores que afectan el perfil farmacocinético de un fármaco en investigación.
Eficacia, toxicidad, Cmax, y Tmax son algunos de los términos importantes que generalmente encontramos en los estudios de PK.
El estudio ADME también se conoce como estudio de balance de masa. Los estudios ADME son importantes porque ayudan a determinar otras investigaciones clínicas que podrían necesitar realizarse para respaldar la aprobación regulatoria de un nuevo medicamento. El ADME se determina adjuntando un isótopo radiactivo (marca radioactiva), como carbono 14 (14C) o tritio (3H) a un nuevo fármaco en investigación y siguiendo la marca radioactiva en sujetos humanos.
El patrocinador lleva a cabo estudios ADME en humanos para obtener información valiosa sobre el nuevo fármaco en investigación, que incluye:
- • Determinación de las vías de eliminación y mecanismos de aclaramiento del fármaco.
- • Identificar metabolitos y determinar la exposición relativa del fármaco original y sus metabolitos.
- • Confirmar que el perfil de metabolitos humanos está cubierto por el perfil de metabolitos en animales de estudios de toxicología.
¿Cuál es el tipo de diseño de estudio que se realiza en los estudios ADME?
Los estudios ADME suelen ser estudios de dosis única con hombres sanos (de 4 a 6 en total) en la vía de administración prevista.
¿Cuáles son las medidas de resultado primarias y secundarias consideradas en un estudio ADME?
Las medidas de resultado primarias de los estudios ADME en los ensayos de fase 1 incluyen
- 1) Parámetros FC
Concentración máxima observada (Cmax), tiempo para alcanzar la concentración máxima observada (Tmax), área bajo la curva concentración-tiempo desde la hora 0 hasta la última concentración medible (AUC0-t), área bajo la curva concentración-tiempo extrapolada al infinito (AUC0-inf), tasa de eliminación terminal aparente vida media de eliminación terminal aparente constante (t1/2), aclaramiento aparente y volumen de distribución aparente.
- 2) Parámetros farmacocinéticos de orina y heces
Cantidad excretada en orina durante el intervalo de muestreo, aclaramiento renal (CLR) y porcentaje excretado en orina, cantidad excretada en heces durante el intervalo de muestreo y porcentaje excretado en heces
- 3) Metabolitos
Los metabolitos de la MOLÉCULA del FARMACO [14C] y sus parámetros farmacocinéticos se identificarán y calcularán según se considere apropiado, en función de los niveles de concentración en plasma y orina.
Las medidas de resultado secundarias involucradas en los ensayos clínicos de fase 1 incluyen
-
- Signos, síntomas, incidencia y gravedad de los eventos adversos (EA)
- Anomalías en evaluaciones de laboratorio clínico, signos vitales, electrocardiogramas (ECG) y exámenes físicos.
¿Cómo se llevan a cabo los estudios ADME en los ensayos de Fase 1?
Los estudios de Balance de Masa o ADME se llevan a cabo con voluntarios varones sanos administrándoles una dosis única del fármaco en investigación marcado con Carbono-14. La dosis acumulativa radiomarcada utilizada en estos experimentos es de aproximadamente 50-100 μCi. Se basa en las predicciones de exposiciones reales de tejidos a partir de estudios de distribución de tejidos realizados durante ensayos preclínicos con animales. Luego, los voluntarios se mantienen en la unidad de farmacología clínica (CPU) después de la administración hasta que la radiactividad ligada al fármaco radiomarcado se recupere cuantitativamente en las excretas (umbrales prescritos en el protocolo del estudio, normalmente en el rango del 95 % total y < 1 Bq/mL). en la sangre). Las muestras de sangre recolectadas durante el estudio se analizan para determinar las propiedades farmacocinéticas del medicamento original. Las muestras recolectadas de este análisis se utilizan en la circulación y excretan perfiles de metabolitos.
Conclusión
El estudio del balance de masa humana es un estudio esencial del proceso de desarrollo de fármacos. ADME también se está llevando a cabo en la etapa preclínica, pero la seguridad y eficacia del fármaco en investigación solo se puede validar después de determinar las propiedades de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) del fármaco en investigación en voluntarios humanos sanos. Se puede decir con razón que el estudio ADME en humanos (hADME) proporciona una correlación entre las observaciones clínicas y los estudios preclínicos de seguridad. El objetivo clave del estudio hADME es cuantificar, caracterizar e identificar metabolitos de fármacos presentes en la circulación sistémica.
Referencias
- 1. Farmacología Clínica 1: Estudios de fase 1 y Desarrollo Temprano de Medicamentos, FDA de EE. UU.
- 2. ¿Qué es un estudio de equilibrio de masa humana? Accedido en
https://www.nuventra.com/resources/blog/what-is-human-mass-balance-study/
- 3. Por qué, cuándo y cómo realizarlo 14C Estudios Humanos. Accedido en
