Los bioensayos participan en cada etapa del descubrimiento de fármacos, desde la identificación del objetivo hasta el descubrimiento del compuesto principal. Los bioensayos proporcionan información valiosa que muestra la potencia terapéutica de un fármaco bajo investigación.

Los datos generados durante el bioensayo también desempeñan un papel vital en el desarrollo de fármacos y el control de calidad de los productos biológicos terminados. Los bioensayos correctamente diseñados ayudan a evaluar el efecto biológico, la actividad, el proceso de transducción de señales y la capacidad de unión al receptor de un fármaco o producto biológico en un objetivo biológico (proteínas) en comparación con una referencia o estándar en un sistema biológico adecuado.

Las empresas farmacéuticas y de biotecnología involucradas en el descubrimiento y desarrollo de fármacos enfrentan continuamente el desafío de desarrollar ensayos biológicamente relevantes para el análisis de múltiples mecanismos potenciales.

El proceso implica el uso de reactivos críticos de calidad, el uso de líneas celulares específicas y fármacos de prueba purificados y productos farmacológicos de referencia que en ocasiones pueden convertirse en una limitación. La mayoría de estas actividades requieren tiempo suficiente, lo que puede convertirse en un factor limitante para los fabricantes de productos biofarmacéuticos.

Vale la pena subcontratar actividades para proveedores de servicios CRO de renombre para ahorrar tiempo en los esfuerzos de desarrollo y también para tener una opinión imparcial sobre las actividades funcionales del producto farmacéutico.

Veeda Group cuenta con científicos calificados y experimentados para diseñar, desarrollar, ejecutar y validar bioensayos para empresas y brinda servicios de bioensayos de primer nivel (in vitro y in vivo) que generan datos significativos para apoyar a las empresas farmacéuticas y de biotecnología en su viaje de descubrimiento y desarrollo de fármacos.

La experiencia de Veeda Group en el desarrollo y ejecución de bioensayos incluye:

• Prueba de neutralización por reducción de placa (ensayo PRNT)
• In Vitro Prueba de activación de línea celular humana de sensibilización cutánea (ensayo h-CLAT)
• Ensayo de captura
• Desarrollo de ensayos (farmacodinámica, farmacocinética, inmunogenicidad y evaluación de biomarcadores)
• En Vivo Bioensayos para moléculas de fármacos como hormona luteinizante, epoetina, HCG, FSH recombinante, β-HCG e insulina.
• Ensayo ADCC para biosimilares y otros ensayos diferentes como Ex vivo ensayo, ensayo basado en células, ensayo de unión a receptor, ensayo de liberación de citocinas y ensayo de ADA.

Veeda Group proporciona servicios integrados de descubrimiento, desarrollo y regulación con sus múltiples plataformas tecnológicas:

• Estudios exploratorios de toxicología.
• Estudios de toxicología regulatoria.
• In vitro Bioensayos
• Ex vivo Bioensayos

El grupo también tiene la experiencia para manejar una amplia gama de bioterapéuticos como anticuerpos monoclonales terapéuticos, insulina y análogos de insulina, citocinas, heparinas de bajo peso molecular, Biosimilares, Hormonas y biomarcadores.

El grupo Veeda ha demostrado capacidades para desarrollar proteínas recombinantes, como proteínas no glicosiladas y glicoproteínas derivadas de sistemas de expresión del huésped bacteriano o mamífero.

Bioensayos en el desarrollo de fármacos preclínicos

Los ensayos biológicos o bioensayos son herramientas esenciales en desarrollo de fármacos preclínicos. Los bioensayos preclínicos pueden ser en vivo, ex vivoy in vitro.

In vivo Los bioensayos proporcionan una medida más realista y predictiva de los efectos funcionales de las pruebas con productos farmacéuticos de referencia o material estándar de potencia definida, junto con la aplicación de herramientas estadísticas, técnicas de laboratorio específicas del estudio y el cumplimiento de un protocolo de estudio bien diseñado.

Estos ensayos capturan la complejidad del compromiso objetivo, el metabolismo y la farmacocinética de nuevos fármacos mejor que in vitro bioensayos.

Los mamíferos experimentales más utilizados en ien vivo Los ensayos de eficacia son ratones y ratas. Ocasionalmente se pueden utilizar otras especies dependiendo de la sensibilidad y la idoneidad de los ensayos.

Desarrollo y Validación de Bioensayos

Los bioensayos se utilizan como método de detección para identificar las señales que indican la actividad biológica deseada de un conjunto de compuestos. En general, un bioensayo puede generar dos tipos diferentes de señales: una dosis-respuesta lineal y una dosis-respuesta sigmoidea (en forma de S).

Dado que una solución no sirve para todos los bioensayos, es bueno evaluar y analizar los datos para desarrollar un enfoque preciso para llevar a cabo cada bioensayo.

Las etapas del ciclo de vida de un bioensayo se dividen en:

Etapa 1: Diseño, desarrollo y optimización del método.

Etapa 2: Calificación del desempeño del procedimiento

Etapa 3: Verificación del desempeño del procedimiento (adecuado para el propósito)

Desarrollar un bioensayo que cumpla con los requisitos reglamentarios y registre un producto farmacéutico es un proceso muy complejo.

El desarrollo de un bioensayo incluye muchas estrategias y diseños tácticos, como seleccionar el método correcto. in vivo plataforma, método adecuado o diseño de placa, análisis de datos, estrategia de sostenibilidad del sistema/muestra, implementación del método, desempeño del método y monitoreo.

Hay varios pasos a seguir para el desarrollo y validación de bioensayos, como la selección de dosis-respuesta y ajuste de curvas, desarrollo de referencia, cálculo de potencia, caracterización de bioensayos, diseño de calculadora de bioensayos, estandarización y automatización de bioensayos y, finalmente. , evaluación.

Tanto el desarrollo de métodos como la validación de bioensayos incluyen tres áreas fundamentales:

1. Validación previa al estudio (fase de identificación y diseño)
2. Validación en estudio (fase de desarrollo y producción)
3. Validación cruzada o validación de transferencia de método

Durante el desarrollo del método, se seleccionan condiciones y procedimientos de ensayo que minimicen el impacto de posibles fuentes de invalidez. Llegando a la validación estadística de un in vivo ensayo, consta de cuatro componentes principales:

1. Diseño de estudio y método de análisis de datos adecuados.
2. Aleatorización adecuada de los animales.
3. Poder estadístico y tamaño de muestra adecuados.
4. Reproducibilidad adecuada entre ejecuciones de ensayo.

El diseño de grupos paralelos, el diseño de bloques aleatorios, el diseño de medidas repetidas y el diseño cruzado son los tipos básicos de diseños experimentales utilizados en in vivo ensayo.

Los siguientes son los factores clave que se deben tener en cuenta al diseñar un in vivo ensayo:

• Todos los efectos biológicos significativos (farmacológicamente) deben ser estadísticamente significativos.
• Si no existen ensayos biológicamente relevantes, entonces se puede considerar una variedad de efectos plausibles.
• Los criterios de valoración clave deben estar bien definidos antes del comienzo del ensayo.
• Los animales deben asignarse aleatoriamente de manera adecuada a los grupos de tratamiento.
• Los niveles de dosis deben seleccionarse apropiadamente. La selección de dosis y ajuste de curvas se encuentra entre los aspectos más críticos del desarrollo de bioensayos. La dosis se determina dependiendo del tipo de modelo utilizado en la señal para ajustar los datos. Para los diseños sigmoidales, un modelo logístico de cuatro o cinco parámetros (4PL o 5PL) se ajusta a los datos, mientras que, para el diseño lineal, un modelo de análisis de líneas paralelas (PLA) se ajusta a los datos.

Para un modelo 4PL se recomiendan nueve dosis:

1. Tres dosis en la asíntota inferior
2. Tres dosis en la asíntota superior
3. Tres dosis en el rango lineal

En cambio, para un modelo de PLA se recomienda un mínimo de cuatro dosis. Se requiere un mínimo de tres dosis consecutivas para trazar la curva de dosis.

• La selección de grupos de control y momentos para recolectar muestras debe ser óptima.
• Las estrategias de diseño deben minimizar la variabilidad y maximizar la información.

Comprender el diseño, desarrollo y validación estadística de in vivo bioensayo con más detalle, comuníquese con nosotros en https://www.veedacr.com. También se pueden leer las pautas mencionadas por los NIH visitando el enlace:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92013/pdf/Bookshelf_NBK92013.pdf

Referencias

1. A. Little, “Fundamentos esenciales en el desarrollo de bioensayos”, BioPharm International 32 (11) 2019
2. Padmalayam, Ph.D., Desarrollo de ensayos en el descubrimiento de fármacos
3. Zwierzyna M, Overington JP (2017) Clasificación y análisis de una gran colección de descripciones de bioensayos in vivo. PLoS Comput Biol13(7): e1005641. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1005641
4. White JR, Abodeely M, Ahmed S, Debauve G, Johnson E, Meyer DM, Mozier NM, Naumer M, Pepe A, Qahwash I, Rocnik E, Smith JG, Stokes ES, Talbot JJ, Wong PY. Mejores prácticas en el desarrollo de bioensayos para apoyar el registro de productos biofarmacéuticos. Biotecnicas. 2019 septiembre;67(3):126-137. doi: 10.2144/btn-2019-0031. Publicación electrónica del 2019 de agosto de 5. PMID: 31379198.
5. F Chana y Hursh D, Bioensayos a lo largo del ciclo de vida del producto: perspectivas de las revisiones CDER y CBER.
6. Haas J, Manro J, Shannon H, et al. Directrices para ensayos in vivo. 2012 de mayo de 1 [Actualizado el 2012 de octubre de 1]. En: Markossian S, Grossman A, Brimacombe K, et al., editores. Manual de orientación de ensayos [Internet]. Bethesda (MD): Eli Lilly & Company y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales; 2004-. URL de la estantería: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/

Informática de laboratorio: revolucionando la I+D farmacéutica

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Introducción

El cáncer es una enfermedad mortal que provoca la muerte de muchas personas en todo el mundo. Investigadores biotecnológicos y farmacéuticos están llevando a cabo extensos estudios para desarrollar fármacos para tratar el cáncer. Sin embargo, los medicamentos utilizados actualmente en el tratamiento del cáncer tienen muchas lagunas.

Son tóxicos, carecen de especificidad y tienen vidas medias cortas. La dificultad para administrar moléculas oncológicas complejas, junto con los obstáculos mencionados anteriormente, ha provocado efectos secundarios, incumplimiento e inconvenientes para el paciente de muchos tratamientos actuales para el cáncer.

Los liposomas son sistemas de administración de fármacos de tamaño nanométrico que han demostrado ser bastante eficaces para mejorar la selectividad de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer.

Sin embargo, los expertos en ensayos clínicos enfrentan muchos desafíos al diseñar un Bioequivalencia (BE) Estudio de medicamentos oncológicos genéricos. Incluye seleccionar la población de estudio, seleccionar la dosis individual para los pacientes, seleccionar el diseño de estudio requerido (diseño cruzado versus diseño de estado estacionario) y procesar muestras en los sitios del investigador debido a la incertidumbre del muestreo, las altas tasas de abandono de pacientes y regulaciones estrictas. pautas.

Generalmente se realiza un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos si el fármaco ha mostrado un perfil de seguridad en una población sana y no es un fármaco de índice terapéutico estrecho.

Sin embargo, lo mismo no es ética y médicamente aceptable en la mayoría de los medicamentos contra el cáncer debido a la citotoxicidad en una población sana. Además, los requisitos reglamentarios también varían de una región a otra.

¿Cómo diseñar un estudio para un producto oncológico genérico sobre inyección de liposomas en pacientes con cáncer?

Resumen del estudio

Veeda Clinical Research completó un estudio abierto, aleatorizado, de dos tratamientos, dos períodos, dos secuencias, de dosis única, multicéntrico, en ayunas y cruzado de bioequivalencia de la inyección de liposomas de clorhidrato de doxorrubicina 2 mg/ml en pacientes con cáncer de ovario durante una empresa patrocinadora con sede en la India para su presentación ante la USFDA.

El estudio se completó en el plazo estipulado con una meticulosa gestión del proyecto. En ambos períodos, los sujetos recibieron una dosis única de 50 mg/m2 (infusión intravenosa) de inyección de liposomas de clorhidrato de doxorrubicina de 2 mg/mL (ya sea producto de prueba o de referencia), de acuerdo con el programa de aleatorización creado antes del ensayo, el primer día del mismo. ciclo de quimioterapia.

El período de lavado fue de al menos 28 días entre cada período de dosificación consecutivo. Cada ciclo comenzó con la recolección de muestras de sangre seriadas; Se recolectaron un total de 25 muestras de sangre, siendo la última muestra de sangre recolectada a las 360.00 horas de cada período.

Se recogieron muestras de sangre desde las 72.00 horas hasta las 360.00 horas de forma ambulatoria en cada período para determinar las concentraciones plasmáticas de doxorrubicina encapsulada liposomal y libre para análisis farmacocinético.

Criterios de inclusión y exclusión de sujetos

El estudio involucró a pacientes femeninas de entre 18 y 65 años que tenían cáncer de ovario (confirmado mediante pruebas citológicas e histopatológicas) y que ya estaban recibiendo o programado para comenzar la terapia con el medicamento de referencia incluido (RLD) o el producto estándar de referencia.

Los cuatro criterios de inclusión principales en este estudio fueron:

• Sujetos con estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Sujeto con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%
• Los sujetos con una esperanza de vida de al menos tres meses se determinan comprobando la función del hígado, los riñones y la médula ósea.
• Sujetos que se habían recuperado de una cirugía menor (al menos una semana) y mayor (al menos cuatro semanas).

Se excluyeron del estudio las mujeres que estaban embarazadas, en período de lactancia o que planeaban formar una familia. Se evaluaron un total de 18 parámetros según criterios de exclusión.

Algunos de los principales criterios de exclusión fueron:

• Deterioro de la función cardíaca con aparición de angina inestable/arritmia/infarto de miocardio/prolongación del intervalo Qtc/cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/insuficiencia cardíaca/enfermedad vascular periférica sintomática en los últimos seis meses
• Historia conocida de metástasis cerebral.
• Neurotoxicidad motora o sensorial preexistente de gravedad ≥ grado 2 según los criterios del NCI
• Resultados positivos de las pruebas de hepatitis y VIH.

Notificación y manejo de eventos adversos

Los investigadores informaron seis eventos adversos graves (AAG) durante todo el estudio. Se informó fiebre con diarrea en dos sujetos. Otros dos sujetos fueron observados con náuseas, vómitos y debilidad.

También se encontró fiebre por hospitalización y fiebre no neutropénica con gastroenteritis aguda en un sujeto cada una. Al momento de escribir este artículo, todos los EAG se han resuelto luego de seguimientos constantes con el paciente.

Durante el estudio, se evitó la reacción de hipersensibilidad debida a la inyección de liposomas de clorhidrato de doxorrubicina mediante la administración de antiemético profiláctico y inyección de dexametasona de 8 mg.

Conclusión

El estudio fue exitoso ya que el producto de prueba mostró bioequivalencia con el producto de referencia. Los parámetros farmacocinéticos como Cmax, AUC._0-ty AUC_0-∞ estaban dentro del rango de 80.00 a 125.00%.

Investigación clínica Veeda brindó servicios integrales para identificar y seleccionar los sitios de ensayos clínicos, preparar y enviar documentos regulatorios como protocolo, ICF, CRF e informe de estudio clínico a la autoridad reguladora de medicamentos en nombre de la empresa patrocinadora.

Enfermeros e investigadores capacitados y experimentados monitorearon periódicamente a los pacientes oncológicos que participaron en el estudio. El estudio se completó con éxito con menos abandonos de pacientes, respetando los principios de Buenas Prácticas Clínicas.

Finalmente, el producto fue aprobado por la USFDA. El personal experimentado, incluido el equipo de investigadores clínicos y principales en diferentes sitios, el equipo de gestión del proyecto, los CRA, los flebotomistas, las enfermeras, el equipo de redacción médica y el equipo bioanalítico de Veeda Clinical Research, es responsable de completar con éxito este ensayo clínico.

Hola, soy Mansi Shah, un investigación clínica enfermera con más de 9 años de experiencia. Comencé mi práctica en 2013 en Sterling Hospital después de completar mi curso de enfermería GNM. Trabajo con Veeda desde 2015.

Como asociado de investigación clínica, mi día consiste principalmente en ayudar en las actividades de investigación y garantizar la seguridad y protección de los voluntarios y que los voluntarios reciban un buen apoyo durante todo el estudio de investigación.

Aunque cada investigación es única y cada día es variado, soy un investigador asociado senior experimentado y mi deber es estar junto a los participantes de la investigación en el viaje, desde el día de la admisión hasta la dosificación y hasta el momento en que reciben descargado.

Sin embargo, la tarea más importante de una enfermera de investigación clínica implica determinar el consentimiento de los voluntarios adecuados que dan su consentimiento para continuar con el estudio.

Debo asegurarme de que el voluntario comprenda lo que la investigación busca lograr y los protocolos asociados con ella. Después de educar a los voluntarios, tengo que verificar su elegibilidad a través de OVIS y verificarla mediante exámenes de rutina, como análisis de sangre y orina.

Un día normal comienza cuando un médico me asigna mis deberes según los espacios de estudio. Voy a mi ubicación designada, cuido a los voluntarios y reviso sus signos vitales.

Espero y trabajo para minimizar el riesgo de eventos adversos durante la investigación, pero el riesgo siempre está ahí. Identificar eventos adversos lo antes posible requiere capacitación disciplinada y una comprensión profunda, minimizando así el riesgo para los participantes de la investigación.

Debido a la naturaleza de realizar investigaciones novedosas, el riesgo de eventos adversos siempre está ahí, y la forma de contrarrestarlo es teniendo salas de UCI con médicos y enfermeras en alerta para que podamos tratar cualquier complicación rápidamente.

La seguridad de los voluntarios es de suma importancia para mí y para Veeda, y tomamos todas las medidas necesarias, en términos de habilidades del personal y nuestra infraestructura, para garantizar la misma.

Además de cuidar a los participantes de la investigación, documentar y registrar información durante los ensayos clínicos es la responsabilidad más importante que tiene una enfermera investigadora. Y Nosotros en Veeda Garantizar la calidad y reproducibilidad de los datos adoptando un enfoque meticuloso y siguiendo el más alto nivel de integridad.

Me apasiona mucho mi trabajo porque siento que soy parte de algo que es más grande que nosotros y que mi función. Quería ser parte de esto, ya que soy parte de la investigación que tiene como objetivo probar una práctica experimental en voluntarios dispuestos y verla convertirse en parte de la práctica estándar, salvando así muchas vidas en el futuro.

Hola, soy Gangichatti Laxman Kumar y trabajo como asociado de investigación clínica en Veeda, y así es como es un día en mi vida.

Aunque resido en Hyderabad, es posible que cuando lo leas esté visitando un sitio que se encuentre en una parte completamente diferente del país.

Se supone que este blog le guiará a través de un día típico en la vida de una CRA.

Un asociado de investigación clínica desempeña un papel crucial dentro del negocio farmacéutico. Una CRA es responsable de las visitas de calificación previas al estudio, de revisar el progreso del estudio, de comprobar la calidad y precisión de la recopilación de datos y del cumplimiento de las visitas del ensayo por parte de los pacientes, y garantizará que se mantengan buenas prácticas clínicas durante todo el ensayo.

Después de completar con éxito Pharma-D, comencé a trabajar como asociado de seguridad para los organismos reguladores; después de eso, pasé a operaciones de investigación clínica y comencé a trabajar como CRA en Oncología, Neurología, Endocrinología, Cardiología y Medicina General.

También he trabajado en el departamento de BEBÉ ensayos, donde experimenté un equipo multifuncional, y finalmente me mudé a Veeda Clinical Research, donde tuve la oportunidad de trabajar en estudios BA/BE, así como ensayos de fase tardía en el campo de la oncología.

Como CRA, tengo que pasar una cantidad significativa de tiempo viajando de un lado a otro a todos los sitios de investigación que me han asignado, que están repartidos por todo el país, y visito de 4 a 5 sitios en un día.

El hecho mismo de tener que estar en constante movimiento, lo que resulta ser parte de mi trabajo, agrega un aspecto de viaje a la mezcla que siempre permanece fresco.

Creo que la interacción social juega un papel importante en el aprendizaje y, con este rol, puedo interactuar con mucha gente, desde coordinadores de sitio hasta médicos y gerentes de proyectos, lo que ha demostrado ser bastante efectivo en mi aprendizaje cognitivo.

Mi día operativo estándar consiste en monitorear y supervisar archivos de datos como parte del proceso de verificación de datos fuente para garantizar que el sitio ingrese datos de manera precisa y oportuna. La seguridad de un paciente es de suma importancia en Veeda y yo, junto con mi personal, evalúo periódicamente las notas de los pacientes para garantizar la realización segura de los procedimientos según el protocolo.

Cada función conlleva su propio conjunto de desafíos, y la función de una CRA no es diferente. Veeda Ofrece flexibilidad en el lugar de trabajo, lo que me ayuda a afrontar los desafíos con calma y eficiencia.

Como CRA, practico un estilo de vida acelerado, pero para mí, la sensación de logro que obtengo al enfrentar todos esos desafíos es lo que me hace elegir esta línea de profesión cada vez.

INTRODUCCIÓN

En nuestro último blog sobre protocolos maestros, discutimos la definición de protocolo maestro, los tipos y ventajas de usar el protocolo maestro en ensayos clínicos. En el artículo de hoy, nos gustaría presentarles los parámetros que se tienen en cuenta al diseñar un protocolo maestro para oncología. medicamentos y biológicos. Durante la elaboración de protocolos maestros se tienen en cuenta diferentes parámetros como:

• Consideraciones de diseño específicas
• Consideraciones sobre el desarrollo de biomarcadores
• Consideraciones estadísticas
• Consideraciones de seguridad
• Consideraciones reglamentarias

CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS DE DISEÑO EN PROTOCOLOS MAESTROS

1. Uso de un único brazo de control común

La FDA recomienda el uso de un único grupo de control con la clasificación de órganos del sistema (SOC) actual mientras se desarrolla un protocolo maestro en el que se evalúan múltiples medicamentos en una sola enfermedad. El SOC para la población objetivo se puede cambiar durante la realización del ensayo si hay una aprobación de un nuevo medicamento o evidencia científica que hace que no sea ético aleatorizar a los pacientes basándose en el SOC anterior. Durante tal situación, la FDA recomienda al patrocinador suspender la inscripción de pacientes hasta que el protocolo, el SAP y el documento de consentimiento informado del protocolo se modifiquen para incluir el nuevo SOC como control.

2. Nueva combinación de dos o más fármacos en investigación

Al redactar un protocolo maestro en el que intervienen dos o más medicamentos en investigación como un producto combinado, el patrocinador debe resumir lo siguiente.

• Seguridad del producto combinado.
• Farmacología del producto combinado.
• Datos preliminares de eficacia para cada fármaco en investigación.
• Justificación del uso de los medicamentos como producto combinado.
• Evidencia de cualquier efecto sinérgico (si lo hubiera) de los dos o más fármacos en investigación cuando se administran en combinación.

La FDA recomienda encarecidamente que el patrocinador se asegure de identificar en todos los casos la dosis recomendada de fase II (RP2D) para cada fármaco que tenga actividad antitumoral.

3. Estudios con fármacos dirigidos a múltiples biomarcadores.

La FDA recomienda encarecidamente una discusión temprana sobre las estrategias de investigación de biomarcadores cuando el patrocinador planea utilizar uno o más biomarcadores para guiar la preferencia del paciente por los ensayos. Debe existir un plan definido para la asignación de pacientes elegibles. Los estudios de selección de pacientes deben verificarse analíticamente con parámetros bien definidos para protocolos maestros que involucren medicamentos dirigidos a múltiples biomarcadores.

4. Agregar y detener brazos de tratamiento

Antes de comenzar el ensayo, el patrocinador debe asegurarse de que el protocolo maestro y su correspondiente SAP identifiquen las condiciones que contribuirían a las adaptaciones, como la introducción de uno o más brazos experimentales al estudio, la reestimación del tamaño de la muestra en función del análisis intermedio. resultados, o suspender el brazo experimental sobre las reglas de la inutilidad.

5. Comité Independiente de Monitoreo de Datos (IDMC)

El protocolo maestro debe proporcionar los detalles del IDMC que participa en el seguimiento de los resultados de eficacia y los detalles del Comité Independiente de Evaluación de Seguridad (ISAC) que participa en el seguimiento de los resultados de seguridad. Sin embargo, el IDMC puede desempeñar funciones tanto de seguridad como de eficacia. Para comercializar un medicamento oncológico, si la base de la solicitud de comercialización implica uno o más subestudios, la FDA recomienda la inclusión de un comité de revisión radiológica independiente para realizar evaluaciones ciegas basadas en tumores.

CONSIDERACIONES PARA EL DESARROLLO DE BIOMARCADORES

            Los protocolos maestros que evalúan poblaciones definidas por biomarcadores deben explicar la justificación detrás del uso de ese biomarcador en particular. El patrocinador debe emplear pruebas de diagnóstico in vitro (DIV) que estén validadas analíticamente, establecer procedimientos para la adquisición y manipulación de muestras, y los planes de prueba y análisis, según corresponda. lo antes posible. Es posible que el patrocinador deba enviar los datos de validación analítica del IVD a la FDA (CDRH o CBER) para determinar si los resultados clínicos serán interpretables.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

Si un patrocinador introduce la aleatorización en el diseño de un ensayo general, la FDA recomienda que se utilice un brazo de control estándar siempre que sea posible. Se puede utilizar el método estadístico bayesiano u otros métodos para eliminar un brazo, modificar el tamaño de la muestra o implementar otras estrategias adaptativas. en la preparación de protocolos maestros. El SAP debe incluir detalles sobre la implementación de métodos bayesianos u otros métodos como se describe en la guía de la FDA para la industria. Ensayos clínicos de diseño adaptativo para medicamentos y productos biológicos y la orientación sobre estrategias de enriquecimiento para ensayos clínicos para respaldar la aprobación de medicamentos y productos biológicos humanos. Las consideraciones estadísticas para los protocolos maestros se pueden diseñar estrategias de cuatro maneras diferentes:

1. Diseño de estimación de actividad no aleatorio
2. Diseños aleatorios
3. Protocolos maestros que emplean diseño adaptativo/bayesiano
4. Protocolos maestros con subgrupos definidos por biomarcadores

CONSIDERACIONES DE SEGURIDAD

El patrocinador debe implementar un equipo estructurado de ISAC o IDMC para evaluar la seguridad y la eficacia de todos los protocolos maestros. La constitución de este comité y la definición de sus responsabilidades deben estar bien definidas en el IND. Un patrocinador no debe comenzar un ensayo clínico hasta que un IRB o IEC haya revisado y aprobado el protocolo maestro. La FDA fomenta el uso de un IRB central para promover el análisis IRB de protocolos maestros. El patrocinador debe realizar una revisión de seguridad de los protocolos maestros con mayor regularidad que anualmente y proporcionar los detalles al investigador. Si el protocolo maestro contiene propuestas para incluir pacientes pediátricos en el estudio, la FDA recomienda que el IRB incluya un experto en oncología en su equipo que tiene experiencia en los criterios regulatorios para la inscripción de pacientes pediátricos en investigaciones clínicas, incluida la aprobación y el consentimiento de los padres. El documento de consentimiento informado debe enviarse al IRB para su revisión.

CONSIDERACIONES REGULATORIAS ADICIONALES

Cada protocolo maestro debe presentarse como un nuevo IND a la FDA. Esto se hace para evitar errores de comunicación debido a la sofisticación de los protocolos maestros que pueden obstaculizar la seguridad del paciente. Si el patrocinador está realizando un ensayo clínico sobre más de una indicación de medicamentos oncológicos o biológicos, el IND debe enviarse a la Oficina de Hematología y Productos de Oncología en el CDER o CBER para su aprobación.

REFERENCIA

Protocolos maestros: estrategias eficientes de diseño de ensayos clínicos para acelerar el desarrollo de fármacos y productos biológicos oncológicos, orientación para la industria, Borrador de orientación. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Administración de Alimentos y Medicamentos, septiembre de 2018.