Beskrivning

Läkemedelsutvecklingsprocessen för läkemedel och biologiska läkemedel är strikt reglerad över hela världen av olika tillsynsmyndigheter.

Processen för läkemedelsutveckling består av följande steg

Steg 1:- Mål- och blyidentifiering, in vitro-testning av vävnader, plasma etc. för bänktestning av produkten.

Steg 2:- Icke-klinisk testning på levande djur (in vivo testning).

Steg 3:- Anmälan av IND (Investigational new drug) för att få godkännande att testa på människor. Om den godkänns, börjar den kliniska prövningen med kliniska fas I-prövningar som också är kända som de första i humanstudier.

Steg 4:- Inlämnande av NDA (New Drug Application) efter framgångsrik fas II-studie. Om den godkänns, börjar den kliniska prövningen för fas III.

Steg 5:- Inlämning av dokumentet för att begära godkännande att marknadsföra produkten efter en framgångsrik klinisk fas III-prövning.

Fas I kliniska prövningar

Fas I-studier är utformade för att undersöka säkerheten/tolerabiliteten, dvs. identifiera maximal tolererbar dos (MTD), farmakokinetik och farmakodynamik hos ett prövningsläkemedel hos människor. Rätt drog till Rätt patient med Rätt dos vid Rätt tid är det slutliga målet eller målet för fas 1 kliniska prövningar.

För att uppnå målet med fas I-studier genomför forskare studier i följande avsnitt:-

• • Läkemedlets kliniska farmakologi

Det involverar studier som First-in-Human, SAD och MAD PK-studier, Healthy vs Patient Population, ADME (Mass Balance), Specifik population, Drug Interaction, Population PK, Biomarkers, Farmakogenomics och andra speciella säkerhetsstudier

• • Exponeringsrespons (PK/PD) av läkemedlet

Det involverar dosval och optimering, effektivitet kontra säkerhet och simulering av kliniska prövningar.

• • Biofarmaceutik av läkemedlet

Det involverar BRUD och Food Effect-studier

• • Invitrostudier utförda med läkemedlet

Det involverar proteinbindning, uppdelning av blod till plasma, invitro-läkemedelsmetabolism, transport och läkemedelsinteraktioner.

• • Bioanalytiska metoder

Det innebär att validera analyser och generera resultatrapporter

• • För Biologics utför forskare immunogenicitets- och jämförbarhetsstudier.

Den här artikeln handlar om ADME-studierna som är involverade i kliniska fas 1-prövningar.

Vad är farmakokinetik?

Farmakokinetik är den studie som involverar människokroppens verkan på läkemedel. Absorption, Dutdelning, Metabolism och Eutsöndring är de viktigaste stegen när ett läkemedel kommer in i människokroppen. Läkemedlets fysikalisk-kemiska egenskaper, administreringsvägen, individens inneboende och yttre faktorer såsom sjukdomar, organdysfunktion, samtidig medicinering och mat är de faktorer som påverkar PK-profilen för ett prövningsläkemedel.

Effekt, Toxicitet, C_max, och t_max är några av de viktiga termer som vi generellt stöter på i PK-studier.

ADME studie är också känd som massbalansstudie. ADME-studier är viktiga eftersom de hjälper till att fastställa andra kliniska undersökningar som kan behöva utföras till stöd för myndighetsgodkännande för ett nytt läkemedel. ADME bestäms genom att fästa en radioaktiv isotop (radiomärke), såsom kol 14 (14C) eller tritium (3H) till ett nytt prövningsläkemedel och följa radiomärkningen hos människor.

Human ADME-studier utförs av sponsorn för att erhålla värdefull information om det nya läkemedlet i undersökningen som inkluderar:

• • Fastställande av elimineringsvägar och elimineringsmekanismer för läkemedlet
• • Identifiera metaboliter och bestämma den relativa exponeringen av moderläkemedlet och metaboliter
• • Bekräfta att den mänskliga metabolitprofilen täcks av metabolitprofilen hos djur från toxikologiska studier

Vilken typ av studiedesign utförs i ADME-studier?

ADME-studier är vanligtvis endosstudier med friska män (4-6 i antal) vid den avsedda administreringsvägen.

Vilka är de primära och sekundära resultatmåtten som beaktas i en ADME-studie?

De primära utfallsmåtten för ADME-studier i fas 1-studier inkluderar

• 1) PK-parametrar

Maximal observerad koncentration (Cmax), tid för att nå maximal observerad koncentration (Tmax), area under koncentration-tidskurvan från timme 0 till den sista mätbara koncentrationen (AUC)_0-t), area under koncentration-tid-kurvan extrapolerad till oändlighet (AUC_0-inf), skenbar terminal eliminationshastighetskonstant skenbar terminal eliminationshalveringstid (t_1/2), skenbar clearance och skenbar distributionsvolym.

• 2) Urin och feces PK-parametrar

Mängd som utsöndras i urinen under provtagningsintervallet, renal clearance (CLR) och procentandelen som utsöndras i urinen, mängd som utsöndras i avföring under provtagningsintervallet och procentandelen som utsöndras i feces

• 3) Metaboliter

Metaboliter av [14C]-DRYGMOLECULE och deras farmakokinetiska parametrar kommer att identifieras och beräknas efter behov, baserat på plasma- och urinkoncentrationsnivåer.

De sekundära utfallsmåtten som är involverade i fas 1 kliniska prövningar inkluderar

• • Tecken, symtom, förekomst och svårighetsgrad av biverkningar (AE)

• Avvikelser i kliniska laboratoriebedömningar, vitala tecken, elektrokardiogram (EKG) och fysiska undersökningar.

Hur utförs ADME-studier i fas 1-studier?

Mass Balance- eller ADME-studier utförs med friska manliga frivilliga genom att administrera dem med en enstaka dos av prövningsläkemedlet märkt med kol-14. Den kumulativa radiomärkta dosen som används i dessa experiment är cirka 50-100 μCi. Den är baserad på förutsägelser om verklig vävnadsexponering från vävnadsfördelningsstudier som utförts under prekliniska prövningar med djur. De frivilliga hålls sedan på enheten för klinisk farmakologi (CPU) efter administrering tills radioaktiviteten kopplad till det radiomärkta läkemedlet kvantitativt återfinns i exkreta (tröskelvärden som föreskrivs i studieprotokollet, normalt inom intervallet 95 % totalt och < 1Bq/ml i blodet). Blodprover som samlas in under studien analyseras med avseende på PK-egenskaperna hos moderläkemedlet. Proverna som samlas in från denna analys används i cirkulation och utsöndring av metabolitprofilering.

Slutsats

Den mänskliga massbalansstudien är en viktig studie av läkemedelsutvecklingsprocessen. ADME utförs också i det prekliniska skedet, men säkerheten och effektiviteten av prövningsläkemedlet kan endast valideras efter att absorptions-, distributions-, metabolism- och utsöndringsegenskaper (ADME) för prövningsläkemedlet har fastställts på friska frivilliga. Det kan med rätta sägas att studien human ADME (hADME) ger en korrelation mellan kliniska observationer och prekliniska säkerhetsstudier. Huvudsyftet med hADME-studien är att kvantifiera, karakterisera och identifiera läkemedelsmetaboliter som finns i den systemiska cirkulationen.

Referensprojekt

1. 1. Klinisk farmakologi 1: Fas 1-studier och Early Drug Development, US FDA.
2. 2. Vad är en Human Mass Balance Study? Tillträde kl

https://www.nuventra.com/resources/blog/what-is-human-mass-balance-study/

3. 3. Varför, när och hur man uppträder ¹⁴C Människostudier. Tillträde kl

https://www.sgs.pt/~/media/Global/Documents/Technical%20Documents/SGS-Clinical-14C-ADME-Clinical-Trials-EN-09.pdf