Beskrivning

Farmakokinetik handlar om förändringen av koncentrationen av ett läkemedel med avseende på tiden inuti människokroppen. Absorption, distribution, metabolism och utsöndring är de fyra huvudfaserna i en farmakokinetisk studie. Farmakokinetiska studier av läkemedelsmolekyler ger insikt i hur man kan minimera behovet av kliniska studier.

De minskar också kostnaderna för generisk produktutveckling genom att förenkla bioekvivalenstestning. Topikal medicinering definieras som farmaceutiska produkter som appliceras på en viss plats på eller i kroppen, såsom huden eller slemhinnorna.

Lokalbedövningsmedel, kortikosteroider, retinoider, NSAID, antivirala medel, vitamin D3-derivat och immunmodulatorer är några klasser av aktuella läkemedel. Aktuella läkemedel finns också i olika formuleringar som krämer, skum, geler, lotioner och salvor.

Förmågan att öka kutan läkemedelsdistribution av både lipofila och hydrofila produkter har visats av nya vesikulära formuleringar som mikroemulsioner, liposomer och nanopartiklar.

Utvärderingen av farmakokinetiska studier för topikala läkemedel utförs enligt stratum corneum (SC) koncentration-tid-kurvan. Denna kurva genererades efter bedömning av koncentrationen av läkemedlet i de yttersta lagren av huden (SC) med avseende på tid. Kurvorna ger information om läkemedelsabsorption, steady-state och läkemedelseliminering.

För att bedöma bioekvivalensen för en aktuell läkemedelsprodukt anses följande parametrar vara de viktigaste kriterierna:

1. Den maximala koncentrationen av aktiva läkemedelsmolekyler i SC (Cmax)
2. Tiden för att uppnå maximal koncentration (Tmax)
3. Arean under kurvan i SC kontra tidskurvan (AUC)

Absorption och distribution

Efter administrering av ett topikalt läkemedel är det första som absorberas ett läkemedel och distribueras sedan genom vävnaden. Koncentrationen av ett läkemedel som når målstället från ett topiskt administrerat läkemedel är starkt beroende av dessa tre egenskaper:

1. Drog
2. Dess formulering
3. Egenskaper hos huden som den appliceras på.

Stratum corneum spelar en betydande roll i genomträngningen av aktuella läkemedelsprodukter. Det fungerar som en effektiv barriär genom att endast tillåta några få procent av en topiskt applicerad dos att absorberas.

Absorptionen av topikala läkemedel i huden beror på faktorer som molekylstorlek, lipofilicitet, formuleringens pH, penetrantkoncentration, kemiska förstärkare, hudhydrering, hudenzymer, temperatur, formuleringskompositioner, etc.

För att ge en rimlig approximation av koncentrationen av läkemedel i huden som en funktion av tiden och för att härleda de dermatokinetiska parametrarna (Cmax, Tmax och AUC) av bestämd betydelse, är frekventa mätningar av läkemedelsnivåer i huden avgörande.

Därför anger FDA:s utkast till riktlinjer för DPK att åtminstone åtta separata platser måste utvärderas för läkemedelsnivåer: från vilka fyra av platserna undersöks under upptag (t.ex. 0.25, 0.5, 1 och 3 timmar efter applicering) fyra ställen under clearance (t.ex. 4, 6, 8 och 24 timmar efter applicering).

FDA har också föreslagit att alla hudprover ska tas på en enda dag för att förhindra variationer mellan dagar, vilket är ett stort problem på grund av den begränsade tillgången på hud hos en given patient.

Framgången för den kinetiska analysen av huden beror på liknande sätt på utvecklingen av känsliga analysmetoder för att mäta läkemedelsmängden. Tejpborttagning, mikrodialys och in vitro perkutana tester såsom flödesbedömning och koncentration av hudvävnad är de möjliga metoderna för farmakokinetisk undersökning av topikala formuleringar.

Dessa farmakokinetiska hudprovtagningsexperiment används främst för att bedöma aktuell produktbioekvivalens. Ett annat viktigt instrument för att utvärdera dermatokinetiska parametrar är konfokal laserskanningsmikroskopi.

För fluorescerande läkemedel eller sonder är konfokala bilder möjliga och kräver inte att huden förbereder optiska sektioner. Denna metod hjälper en utredare att ta fram en koncentrationsprofil efter lokal applicering av läkemedelsprodukten.

Clearance och metabolism

De flesta dermatokinetikstudier kretsar kring absorptionsfasen av ett aktuellt läkemedel. Emellertid är clearance av ett topiskt läkemedel lika viktigt för att bedöma biotillgängligheten av de topikala formuleringarna. Efter hudgenomträngning är nyckelprocessen involverad i efterabsorption clearance.

Kontinuerlig, fenestrerad och diskontinuerlig är de tre typerna av kapillärer som finns i människokroppen. Kapillärerna är mycket relaterade till clearance eftersom de är de första permeabla sektionerna av cirkulationen som upplevs av ett permeat som har tillsatts topiskt.

Parametrar som ändrar läkemedelsclearancen för topikala produkter inkluderar blodkärlets tjocklek, området, avståndet mellan blodkärlen och blodflödeshastigheten.

Det är väldigt intressant att veta att huden innehåller alla viktiga enzymer som är ansvariga för ämnesomsättningen som finns i levern och andra vävnader. Dessa enzymer har förmågan att katalysera flera metaboliska reaktioner.

Att utvärdera metabolismen av topikala formuleringar genom in vivo-experiment är svårt eftersom biologiska prover ofta kan innehålla metaboliter från andra vävnader.

In vitro-permeationsstudier och mätning av metaboliten i hudhomogenat eller receptorvätskan är metoderna genom vilka ämnesomsättningen av topikala läkemedel bedöms.

Slutsats

Att utvärdera de dermatokinetiska parametrarna är av yttersta vikt för att bedöma säkerheten och effekten av topikala formuleringar. Många metoder används för att bestämma realtidsmätningen av molekyler i hudlagren.

Tillsynsorgan, som amerikanska FDA, investerar tid och pengar för att utveckla olika tekniker för att karakterisera farmakokinetiken för aktuella läkemedel.

Den maximala koncentrationen av den aktiva läkemedelsmolekylen i SC (Cmax), tiden för att uppnå den maximala koncentrationen (Tmax) och arean under kurvan (AUC) är de vanligast bedömda parametrarna i dermatokinetiska studier.

Olika metoder har rapporterats för att bedöma den farmakokinetiska profilen för topiskt applicerade läkemedelsmolekyler, som diskuterats ovan. Clearance och metabolism av topikala läkemedel är också väsentliga för att överväga farmakokinetiken för topikala formuleringar.

Slutligen bör man veta att de flesta av de aktuella läkemedelsmolekylerna som kommer in i dermis snabbt rensas av det mikrovaskulära systemet. Men få läkemedelsmolekyler blir kvar i huden vilket leder till depåeffekten.

REFERENS

1. Nair, S. Jacob, B. Al-Dhubiab, M. Attimarad, S. Harsha. Grundläggande överväganden i dermatokinetik av topikala formuleringar. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 49, n. 3 jul/sep 2013.

2. WJ McAuley, L Kravitz. Farmakokinetik för aktuella produkter. Dermatological Nursing, 2012, Vol 11, No 2