INLEDNING

I vår senaste blogg om masterprotokoll diskuterade vi definitionen av masterprotokoll, typerna och fördelarna med att använda masterprotokoll i kliniska prövningar. I dagens artikel kommer vi att presentera parametrarna som hålls i beaktande vid utformningen av ett masterprotokoll för onkologi. läkemedel och biologiska läkemedel. Under beredningen av masterprotokoll beaktas olika parametrar som:

• Specifika designöverväganden
• Överväganden för utveckling av biomarkörer
• Statistiska överväganden
• Säkerhetshänsyn
• Lagstiftningshänsyn

SPECIFIKA DESIGNÖVERVÄGANDEN I MASTERPROTOKOLL

1. Användning av en gemensam kontrollarm

FDA rekommenderar användning av en enda kontrollarm med nuvarande systemorganklass (SOC) samtidigt som man utvecklar ett masterprotokoll där flera läkemedel bedöms i en enda sjukdom. SOC för målpopulationen kan ändras under genomförandet av prövningen om det finns ett nytt läkemedelsgodkännande eller vetenskapliga bevis som gör det oetiskt att randomisera patienter baserat på den tidigare SOC. Under en sådan situation rekommenderar FDA sponsorn att avbryta patientregistreringen tills protokollet, SAP och protokollet informerat samtycke har modifierats för att inkludera den nya SOC som kontroll.

2. Ny kombination av två eller flera prövningsläkemedel

När man skriver ett masterprotokoll, där två eller flera prövningsläkemedel är inblandade som en kombinationsprodukt, bör sponsorn sammanfatta följande.

• Säkerhet för kombinationsprodukten
• Farmakologi av kombinationsprodukten
• Preliminära effektdata för varje prövningsläkemedel
• Skäl för användningen av läkemedlen som en kombinationsprodukt
• Bevis på någon synergistisk effekt (om någon) av de två eller flera prövningsläkemedlen när de ges i kombination.

FDA rekommenderar starkt att sponsorn säkerställer att den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) för varje läkemedel med antitumöraktivitet ska identifieras i alla fall.

3. Studier med läkemedel inriktade på flera biomarkörer

Tidig diskussion om forskningsstrategier för biomarkörer uppmuntras starkt av FDA när sponsorn planerar att använda en eller flera biomarkörer för att vägleda patienternas preferenser för försök. En definierad plan för fördelning av berättigade patienter bör finnas. Patienturvalsstudier måste kontrolleras analytiskt med väldefinierade parametrar för masterprotokoll som involverar läkemedel som riktar sig mot flera biomarkörer.

4. Lägga till och stoppa behandlingsarmar

Innan försöket påbörjas bör sponsorn försäkra sig om att masterprotokollet och dess motsvarande SAP identifierar förhållanden som skulle bidra till anpassningar, såsom att introducera en ny experimentell arm eller armar till studien, omvärdering av provstorleken baserat på interimsanalysen resultat, eller att avbryta den experimentella grenen om meningslöshetsreglerna.

5. Independent Data Monitoring Committee (IDMC)

Huvudprotokollet bör tillhandahålla detaljerna om IDMC som är involverad i övervakningen av effektivitetsresultaten och detaljerna om Independent Safety Assessment Committee (ISAC) som är involverad i övervakningen av säkerhetsresultaten. Emellertid kan IDMC utföra både funktionerna säkerhet och effektivitet. För marknadsföring av ett onkologiskt läkemedel, om grunden för marknadsföringsansökan innefattar en eller flera delstudier, rekommenderar FDA att en oberoende radiologisk granskningskommitté inkluderas för att utföra blindade tumörbaserade bedömningar.

ÖVERVÄGANDEN FÖR UTVECKLING AV BIOMARKÄRER

            Masterprotokoll som bedömer biomarkördefinierade populationer bör förklara logiken bakom användningen av just den biomarkören. Sponsorn bör använda in vitro diagnostiska (IVD) tester som är analytiskt validerade, fastställa procedurer för provtagning, hantering och test- och analysplaner som tidigt som möjligt. Sponsorn kan behöva skicka in IVD:s analytiska valideringsdata för FDA (CDRH eller CBER) för att avgöra om de kliniska resultaten kommer att kunna tolkas.

STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN

Om en sponsor inför randomisering i utformningen av ett paraplyförsök rekommenderar FDA att en standardkontrollarm ska användas där det är möjligt. Bayesiansk statistisk metod eller andra metoder för att tappa en arm, ändra provstorleken eller implementera andra adaptiva strategier kan användas vid utarbetande av masterprotokoll. SAP bör innehålla detaljer om implementering av Bayesian eller andra metoder som beskrivs i FDA:s vägledning för industrin Adaptiv design kliniska prövningar for Drugs and Biologics och vägledningen om anrikningsstrategier för kliniska prövningar för att stödja godkännande av humanläkemedel och biologiska produkter. Statistiska överväganden för masterprotokoll kan läggas fram på fyra olika sätt:

1. Icke-randomiserad, aktivitetsuppskattande design
2. Randomiserade mönster
3. Master Protocols som använder adaptiv/bayesiansk design
4. Masterprotokoll med biomarkörsdefinierade undergrupper

SÄKERHETSÖVERVÅGNINGAR

Sponsorn bör implementera ett strukturerat team av ISAC eller ett IDMC för att bedöma säkerheten och effektiviteten av alla huvudprotokoll. Konstitutionen av denna kommitté och definitionen av dess ansvar bör vara väl definierad i IND. En sponsor bör inte påbörja en klinisk prövning förrän masterprotokollet har granskats och godkänts av en IRB eller IEC. FDA uppmuntrar användningen av en central IRB för att främja IRB-analysen av masterprotokoll. Sponsorn måste utföra en säkerhetsgranskning av huvudprotokollen mer regelbundet än på årsbasis och förse utredaren med detaljerna. Om huvudprotokollet innehåller förslag att inkludera pediatriska patienter i studien, rekommenderar FDA att IRB inkluderar en pediatrisk onkologiexpert i sitt team som har expertis med de regulatoriska kriterierna för inskrivning av pediatriska patienter i kliniska undersökningar, inklusive föräldrarnas godkännande och samtycke. Dokumentet med informerat samtycke ska skickas till IRB för granskning.

YTTERLIGARE FÖRESKRIFTER

Varje huvudprotokoll ska skickas in som ett nytt IND till FDA. Detta görs för att undvika missförstånd på grund av de sofistikerade huvudprotokollen som kan hämma patientsäkerheten. Om sponsorn genomför en klinisk prövning på mer än en indikation för onkologiska läkemedel eller biologiska läkemedel, ska IND vidarebefordras till hematologikontoret och Onkologiprodukter hos CDER eller CBER för godkännande.

REFERENS

Master Protocols: Effektiv designstrategier för kliniska prövningar för att påskynda utvecklingen av onkologiska läkemedel och biologiska läkemedel, vägledning för industrin, Draft Guidance. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, september 2018.

Med många nya läkemedel som godkänts årligen har efterfrågan på biologiska läkemedel sett en exponentiell tillväxt på läkemedelsmarknaden. I den bioanalytisk gemenskap, är studiet av stora molekyler nu ett hett diskussionsämne.

Den stora betydelsen av peptider och proteiner som terapeutiska medel, i kombination med de kolossala möjligheter som ny MS-baserad teknologi erbjuder, har låst upp en ny värld för bioanalytiska forskare.

Ligandbindande analyser (LBA) såsom enzymkopplade immunosorbentanalyser (ELISA) eller UV-identifiering av enskilda peptider med hjälp av högpresterande vätskekromatografi (HPLC) är standardmetoderna för kvantifiering av biologiska läkemedel.

Dessa metoder är dock vanligtvis dyra, tidskrävande att utveckla och har begränsad selektivitet och antikroppskorsreaktivitet.

Detta resulterar i en brist på interferensspecificitet och höga bakgrundsnivåer som inte är lämpliga för att uppfylla specifikationerna för biofarmaceutisk industri att identifiera olika proteiner och peptider med ökande känslighet och reproducerbarhet.

Vätskekromatografi kombinerat med tandemmasspektrometri (LC-MS-MS) har använts i stor utsträckning för bioanalys av små molekyler i farmaceutiska laboratorier sedan 1980-talet.

Liksom mindre molekyler har LC-MS-MS också fördelar för biologiska läkemedel:

• Det är inte mottagligt för antikroppens korsreaktivitet eftersom LC-MS-MS involverar direkt bedömning av analytens kemiska egenskaper.
• Den ger utmärkt selektivitet och kan urskilja och kvantifiera extremt homologa isoformer med precision och noggrannhet över ett stort linjärt dynamiskt område, även vid låga nivåer.
• På grund av sin höga analytiska känslighet och selektivitet har LC-MS/MS, förutom sin höga genomströmningsförmåga, ansetts vara den primära tekniken för att mäta koncentrationerna av första generationens och andra generationens antipsykotika hos schizofrenipatienter.

Masspektroskopi har fått ett ökat intresse för peptid- och proteinanalys jämfört med LBA eftersom:

• LBA detekterar molekyler baserat på bindningsaffinitet och 3D-konformationsstruktur, men de kanske inte kan skilja mellan ett protein och dess metaboliter.
• Till skillnad från LBA har MS-baserade tillvägagångssätt potentialen och skulle kunna producera mer exakta data om oförändrade peptid/proteinnivåer i situationer där metabolism hämmar tillförlitliga LBA-data.
• MS-tekniker erbjuder vanligtvis absoluta koncentrationer av mediciner. Detta kan bero på formen av en analys för LBA-metoder, och de kan ge antingen absolut eller fri koncentration av läkemedel.

Dock LC-MS-MS-baserad bioanalys för läkemedel med stora molekyler utgör en rad nya hinder, som svårigheter vid provbearbetning och extraktionsåtgärder för kvantifiering av stora molekyler.

Skälen inkluderar följande:

• Bakgrundspeptiderna och proteinerna i de biologiska matriserna konkurrerar med den bioterapeutiska molekylen av intresse, vilket skapar störningsproblem och påverkar noggrannheten.
• Bristen på betydande bevis under kvantifieringen uppstår för att inte kunna fånga fria läkemedel som kan cirkulera i serum.

Nyligen har många LC-MS-MS tekniska framsteg gjorts som kan hjälpa till att lösa alla dessa problem.

I synnerhet har ökningen av joniseringseffektiviteten och jonöverföringen i de senaste trippelkvadrupolinstrumenten avsevärt förbättrat känsligheten, vilket gör att biologiska läkemedel kan detekteras vid pikogram- eller sub-femtogramnivåer.

Framsteg inom teknologier inuti LC-MS-MS inkluderar förbättrad jonkollisionsfokusering, vilket ger fler joner till detektorn, samt uppgraderingar av detektorns dynamiska omfång för att öka bioanalysens känslighet och effektivitet.

På senare tid har det funnits ett växande intresse för att integrera LBA-immunaffinitetsanrikning med LC-MS-MS-kvantifiering för att integrera LBA med känsligheten och selektiviteten hos LC-MS-MS-teknologier med större precision och bredare immunfångningsförmåga.

Automatiserad kolumnväxlande LC–MS/MS, Microextraction packed sorbent (MEPS)/LC-MS/MS och Disposable Pipette Extraction (DPX)/LC-MS/MS är några av de senaste teknikerna som har använts för att kvantifiera stora molekyler .

Två huvudmetoder används ofta vid användning av LC-MS/MS-baserade teknologier för bioanalys av stora molekyler:

1. Intakt analyt LC–MS(/MS) tillvägagångssätt

Detta tillvägagångssätt används främst för peptider, små proteiner och oligonukleotider med en molekylvikt vanligtvis under 4–8 kDa.

2. LC–MS/MS tillvägagångssätt med hjälp av ett nedbrytningssteg

Detta tillvägagångssätt är mer komplext och används främst för proteiner eller större peptider. Detta tillvägagångssätt involverar ett (enzymatiskt) nedbrytningssteg förutom den intakta analytmetoden, där proteinet/peptiden spjälkas till mindre peptider.

Idag är det vanligast att använda traditionella LC-MS/MS trippelkvadrupolinstrument för kvantifiering för både den intakta och den digererade analytmetoden.

Enligt befintliga standarder används 4-6-15 (fyra av sex QC-prover bör ligga inom 15 % av det nominella värdet) som ett godkännandekriterium för stora molekylära LC-MS/MS-analyser. 4-6-20 godkännandekrav föreslås för större intakta analyter, i synnerhet om en hybrid LC-MS/MS-metod används.

En märkt peptid för peptidanalys eller antingen ett märkt intakt protein eller en märkt signaturpeptid kan användas som en intern standard (IS) för att etablera en framgångsrik LC-MS/MS-metod.

Flera riktlinjer har utfärdats av ICH och FDA för att hjälpa till att standardisera bioanalysstudier av stora molekyler. Dessa rekommendationer finns på webbplatsen för lämplig tillsynsmyndighet.

Medan LC-MS-MS-teknologier har utvecklats för att vara mer lämpliga för biologisk bioanalys, för icke-experter som behöver skapa och mäta nya biologiska ämnen, kan variationen av masspektrometritekniker och tekniker, provberedningsmetoder och reagens vara överväldigande.

De nya framstegen inom instrumentering och mjukvara kommer att medföra betydande förändringar i konsekvensen och effektiviteten av bioanalystester, vilket ger mer exakta och överensstämmande resultat med betydande patientsäkerhetskonsekvenser.

REFERENSER

1. Suma Ramagiri, Trender inom bioanalys med LC–MS–MS. The Column, The Column-12-07-2015, Volume 11, Issue 22.
2. Magnus Knutsson, Ronald Schmidt & Philip Timmerman, LC–MS/MS för stora molekyler i en reglerad bioanalytisk miljö – vilka acceptanskriterier ska tillämpas? Future Science, BIOANALYSIS VOL. 5, NEJ. 18, https://doi.org/10.4155/bio.13.193

Beskrivning

Storbritannien består av England, Skottland, Wales och Nordirland. Det är en önation i nordvästra Europa. Storbritanniens utträde ur EU för att bli ett "tredje land" den 1 februari 2020 kallas Brexit.

Ångeravtalet som gav en övergångsperiod på ett år gick ut den 31 december 2020. Därmed är Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) sedan den 1 januari 2021 Storbritanniens oberoende myndighet för läkemedel och medicintekniska produkter.

Brexit kommer att ha både direkta och indirekta effekter på Storbritanniens och EU:s framtid kliniska tester. Brexits inverkan på läkemedelsföretagen kommer att ses på nivåerna av regulatoriska anpassningar med avseende på den kommande implementeringen av EU:s förordning om kliniska prövningar (EU CTR).

Som de bästa universiteten för forskning i studier av kliniska preklinisk, och medicin finns i Storbritannien med starka reglerande och IP-säkerhetsstrukturer, har Storbritannien blivit globalt ett stort centrum för läkemedelsindustrin.

Dessutom är de flesta generiska läkemedelsföretag registrerade med en adress i Storbritannien. Utträdet ur EU skulle alltså leda till hektiska strukturförändringar, med enormt mycket tid och investeringar på båda sidor.

Brexits inverkan på outsourcing av kliniska prövningar

Hittills har många läkemedelsföretag baserade utanför Europa lagt ut sina projekt till kontraktsforskningsorganisationer (CROs) och kontraktstillverkningsorganisationer (CMOs) baserade i Storbritannien.

Efter Brexit kan dessa scenarier förändras. Från och med nu har EU-kommissionen fattat sitt beslut att de brittiska myndigheterna kommer att ha partiell tillgång till artikel 57 och även ha partiell tillgång till databasen EudraVigilance.

På grund av Brexit, CROs och CMOs belägna i Storbritannien är inte längre medlemmar i EU, och detta kommer att få en dramatisk inverkan på den europeiska delen av de kliniska prövningarna för leverans av prövningsläkemedel (IMP).

Effekten av kliniska prövningar på försörjningskedjan efter Brexit kommer totalt att störa utvecklingen av nya läkemedel på grund av stora negativa finansiella och ekonomiska effekter. Brexit kan påverka den kliniska prövningen och läkemedelsupptäcktsscenariot som kan involvera tillgång till läkemedel och undersökningsläkemedel (IMP), resultat, finansiering och personalen i kliniska prövningar.

För BE-studier utförda i EU kan referensprodukten göras till en RefMP (UK referensprodukt) som har beviljats ​​i unionen i enlighet med artiklarna 8, 3a, 10b eller 10c i direktiv 10/2001 /EC.

Det är viktigt att förstå för sponsorn och CRO att bioekvivalensstudier utförda med ett läkemedel som kommer från Storbritannien kan användas av EMA om den nya MA använda dessa BE-studier har beviljats ​​före den 31 januari 2020.

Slutsats

Storbritannien är den 2^nd destination för indisk läkemedelsexport efter USA. Vissa CRO:er har en intern Brexit Task Force som består av begåvade individer som mycket väl känner till sina roller och ansvarsområden.

CROs förbereder sig för att engagera sig och dra nytta av den nya regleringsprocessen i Storbritannien och EU för att undvika kostsamma förseningar och avbrott i kliniska prövningar. Men många frågor är fortfarande obesvarade.

En av de största frågorna hänvisar till klagomål angående frakt av material från Storbritannien till EU för kliniska prövningar. Kommer de inblandade volontärerna att löpa någon risk? Eller kommer internationella gränser att leda till förseningar i kliniska prövningar och svårigheter med platshantering? Eller kommer det att införas några tullar som kan leda till ointresse bland läkemedelssponsorer i Storbritannien för att utföra klinisk forskning?

Därför kommer det att bli intressant att se vad som väntar CROs efter BREXIT. Men eftersom Storbritannien och EU står för mindre än 15-18 procent av de totala indiska läkemedelsintäkterna, förväntas BREXIT ha liten inverkan på indiska läkemedelsföretag.

Referensprojekt

1. Landskapet för CROs efter Brexit: En uppdatering. Tillträde kl https://dwlanguages.com/2018/02/22/cros-post-brexit/

2. Brexit Solutions, Clinigen Clinical Supplies och Management. Tillträde kl https://www.clinigencsm.com/brexit-solutions

3. Frågor och svar till intressenter om genomförandet av protokollet om Irland/Nordirland, 11 december 2020. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA/520875/2020)
4. Framtiden för kliniska prövningar efter Brexit. Cancer Research UK, School of International Futures (SOIF).