Przegląd

Biomarkery farmakodynamiczne (PD) wskazują, jak lek wpływa na swój cel, podobnie jak receptor wyzwalający kaskadę sygnalizacyjną. Odzwierciedlają wpływ leku na funkcje biologiczne lub fizjologiczne organizmu. W przeciwieństwie do farmakokinetyki, która koncentruje się na tym, jak organizm przetwarza lek, farmakodynamika bada jego skutki i mechanizmy. Markery te są niezbędne w badaniach klinicznych, pomagając ocenić skuteczność, bezpieczeństwo i optymalne dawkowanie leku, a także w indywidualizacji leczenia. Odgrywają kluczową rolę w opracowywaniu leków, pomagając badaczom i pracownikom służby zdrowia w zrozumieniu interakcji leku i jego przydatności do zamierzonego zastosowania. Rozwój Nowe podmioty chemiczne (NCE) obejmuje odkrywanie, projektowanie i syntezę nowych związków do celów terapeutycznych. Bioanaliza, czyli ilościowy pomiar leków i ich metabolitów w próbkach biologicznych, ma kluczowe znaczenie w rozwoju NCE.

Wyzwania i rozważania

Strategie ilościowego oznaczania biomarkerów PD

Ilościowe oznaczanie biomarkerów farmakodynamicznych (PD) w bioanalizie wymaga starannego planowania i realizacji, aby zapewnić dokładny i wiarygodny pomiar reakcji biologicznych na lek. Oto strategie dotyczące wymagań i uzasadnienia ilościowego oznaczania biomarkerów PD w bioanalizie.

Możliwości i podejście firmy Veeda do programu rozwoju nowych leków

Bioanaliza jest istotną częścią opracowywania leków, koncentrującą się na dokładnym oznaczaniu leków i ich produktów ubocznych w próbkach biologicznych. Skuteczna strategia bioanalizy obejmuje opracowanie, walidację i zastosowanie metod w badaniach klinicznych.

• W Veeda rozwój metod obejmuje szeroko zakrojone badania, biorąc pod uwagę różne czynniki, takie jak właściwości leku, dawka, zakres liniowości, protokoły ekstrakcji, chromatografia i sprzęt. Walidacja metody obejmuje eksperymenty zapewniające zgodność z przepisami, takie jak selektywność, dokładność, precyzja, czułość, efekty matrycy i badania stabilności. W analizie próbek klinicznych kluczowe znaczenie ma określenie poziomu leku w próbkach biologicznych. Ponowna analiza próbki potwierdza zgłoszone stężenia analitu w próbce, zapewniając niezawodność
• Stosowanie nowych technologii, takich jak maszyny LC-MS/MS, laboratoria ICP-OES, LIMS i BSL-2 zwiększa nasze możliwości. W systemach zarządzania jakością (QMS) ustanowiono protokoły zapewniające spójne standardy jakości, satysfakcję klienta i zgodność z przepisami
• Analiza danych i podejścia statystyczne w Veeda czerpią znaczące spostrzeżenia z wyników eksperymentów, zapewniając ich wiarygodność i ważność
• Zgodność z przepisami obejmuje przestrzeganie przepisów, wytycznych i standardów specyficznych dla danej branży
• Walidacja krzyżowa z klinicznymi punktami końcowymi zapewnia zgodność analiz laboratoryjnych z wynikami klinicznymi, ustanawiając korelacje między zmierzonymi biomarkerami/stężeniami leków a efektami terapeutycznymi/wynikami bezpieczeństwa

Nasza wiedza specjalistyczna w zakresie opracowywania i walidacji metod wykorzystujących biomarkery PD

Wnioski

Bioanaliza odgrywa kluczową rolę w identyfikacji, pomiarze i charakteryzowaniu markerów farmakodynamicznych (PD), które wskazują biologiczne działanie leku na organizm. Jego rola polega na:

• Identyfikacja: Stosowanie technik takich jak spektrometria mas, testy immunologiczne i chromatografia do badania przesiewowego i identyfikacji potencjalnych markerów PD
• Kwantyfikacja: Opracowanie precyzyjnych metod dokładnego pomiaru markerów wyładowań niezupełnych
• Modelowanie PK/PD: Integracja danych bioanalitycznych z modelami w celu przewidywania wglądu w stężenie leku i poziomy markerów PD
• Ocena reakcji na dawkę: Analiza zależności stężenie-odpowiedź w celu ustalenia krzywych dawka-odpowiedź
• Wczesna faza rozwoju: wykorzystanie danych bioanalitycznych do podejmowania decyzji dotyczących dawkowania, dalszego rozwoju i kwestii bezpieczeństwa
• Ocena bezpieczeństwa: Identyfikacja i pomiar biomarkerów sygnalizujących potencjalne problemy związane z bezpieczeństwem podczas opracowywania leku

Numer referencyjny:

1. Abbas M, Alossaimi MA, Altamimi AS, Alajaji M, Watson DG, Shah SI, Shah Y, Anwar MS. Oznaczanie stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny (AGP) metodą HPLC u pacjentów po znieczuleniu miejscowym naciekowym przed pierwotną alloplastyką stawu biodrowego i jego związek z ropiwakainą (całkowitą i niezwiązaną). Granice w farmakologii. 2023;14
2. Kandoussi H, Zeng J, Shah K, Paterson P, Santockyte R, Kadiyala P, Shen H, Shipkova P, Langish R, Burrrell R, Easter J. UHPLC – MS/MS bioanaliza koproporfiryn ludzkiego osocza jako potencjalnych biomarkerów anionów organicznych- transportujące interakcje leków za pośrednictwem polipeptydów. Bioanaliza. Maj 2018;10(9):633-44
3. Shin S, Fung SM, Mohan S, Fung HL. Jednoczesna bioanaliza l-argininy, l-cytruliny i dimetyloargininy metodą LC-MS/MS. Journal of Chromatography B. 2011 1 marca;879(7-8):467-74
4. Yin F, Ling Y, Martin J, Narayanaswamy R, McIntosh L, Li F, Liu G. Oznaczanie ilościowe urydyny i kwasu L-dihydroorotowego w ludzkim osoczu metodą LC-MS/MS przy użyciu podejścia z macierzą zastępczą. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2021 stycznia 5 r.;192:113669
5. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków; Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych; Administracja Jedzenia i Leków; Centrum Oceny i Badań Leków (CDER); Centrum Medycyny Weterynaryjnej (CVM). Walidacja metody bioanalitycznej: wytyczne dla przemysłu; Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych, Agencja ds. Żywności i Leków: Silver Spring, MD, 2018

Wprowadzenie

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) i astma to poważne schorzenia układu oddechowego, które dotykają miliony osób na całym świecie. W 2019 r. POChP była przyczyną 3.3 mln zgonów i 74.4 mln lat życia skorygowanych niepełnosprawnością (DALY), a częstość występowania na świecie wyniosła 212.3 mln przypadków. Tymczasem częstość występowania astmy rośnie ze względu na wydłużającą się średnią długość życia i zmiany demograficzne. Ponadto coraz częstsze jest nakładanie się przypadków astmy i POChP, co stwarza wyjątkowe wyzwania w diagnostyce i leczeniu.

Aktualny krajobraz leczenia

1. Leki rozszerzające oskrzela: Powszechne stało się stosowanie zarówno krótko działających wziewnych leków rozszerzających oskrzela (albuterolu i ipratropium) w leczeniu ratunkowym, jak i długo działających leków rozszerzających oskrzela (LABA i LAMA). Opracowywanych jest kilka nowych leków rozszerzających oskrzela, które są obiecujące dla przyszłych terapii.
2. Antagoniści receptorów muskarynowych – β2-agoniści (MABA): MABA są w trakcie badań klinicznych, chociaż istnieją wyzwania w zrównoważeniu ich aktywności LABA i LAMA.
3. Nowe kortykosteroidy: Nową opcją jest flutykazonu furoinian, wziewny kortykosteroid (ICS) podawany raz na dobę w skojarzeniu z wilanterolem. Jednakże nadal istnieją obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania kortykosteroidów.
4. Inhibitory fosfodiesterazy: Roflumilast jest obecnie sprzedawany jako lek przeciwzapalny w POChP, ale wąskie okno terapeutyczne ogranicza jego zastosowanie.
5. Inhibitory kinaz: Niektóre inhibitory kinaz okazały się obiecujące w modelach POChP i astmy, ale wyzwania dotyczące specyficzności i skutków ubocznych wymagają dalszych badań.
6. Antagoniści mediatorów: Antagoniści CRTh2, inhibitory cytokin i inhibitory proteaz są szeroko stosowane w leczeniu astmy, ale ich skuteczność jest różna.
7. Przeciwutleniacze: Chociaż badano przeciwutleniacze, takie jak N-acetylocysteina i sulforafan, ich skuteczność pozostaje ograniczona.

Wyzwania i sugerowane podejścia

Naukowcy stoją przed wyzwaniami związanymi z opracowywaniem nowych leków na astmę i POChP, w tym ograniczonymi inwestycjami firm farmaceutycznych, brakiem funduszy na badania podstawowe i niedoborem pomocnych biomarkerów. Aby pokonać te przeszkody, identyfikacja nowych celów terapeutycznych i biomarkerów ma kluczowe znaczenie dla lepszego doboru pacjentów i długoterminowego monitorowania terapii.

Nowe podejścia w leczeniu POChP i astmy obejmują:

• Odwracanie oporności na kortykosteroidy: Znalezienie rozwiązań problemu oporności na kortykosteroidy u pacjentów.
• Rozwiązanie stanu zapalnego i nieprawidłowej naprawy: zajęcie się stanem zapalnym i rozregulowaniem naprawy tkanek.
• Spowalnianie starzenia się: skupienie się na strategiach łagodzenia wpływu starzenia się na postęp choroby.

Projekty prób oparte na biomarkerach

Projekty badań oparte na biomarkerach zmieniają krajobraz leczenia POChP i astmy, oferując bardziej precyzyjne i spersonalizowane podejście do opieki nad pacjentem. Te innowacyjne projekty badań koncentrują się na konkretnych biomarkerach, które odgrywają kluczową rolę w zrozumieniu mechanizmów leżących u podstaw tych chorób układu oddechowego i przewidywaniu odpowiedzi na leczenie.

W POChP zapalenie eozynofilowe jest kluczowym biomarkerem pomagającym zidentyfikować pacjentów, którzy z większym prawdopodobieństwem pozytywnie zareagują na wziewne kortykosteroidy (ICS) i niektóre terapie biologiczne ukierunkowane na zapalenie typu 2. I odwrotnie, w zapaleniu innym niż typu 2 neutrofilia staje się istotnym biomarkerem, skłaniającym klinicystów do poszukiwania alternatywnych strategii leczenia ze względu na zmniejszoną odpowiedź na ICS.

W przypadku astmy poziom frakcjonowanego wydychanego tlenku azotu (FeNO) służy jako cenny biomarker zapalenia typu 2. Podwyższone poziomy FeNO wiążą się z większym prawdopodobieństwem dobrej odpowiedzi na leczenie wziewnymi wziewnymi lekami wziewnymi i specyficznymi środkami biologicznymi, takimi jak leczenie anty-IgE i anty-IL-4R. Ponadto poziomy IgE mogą wskazywać na atopię i przewidywać lepszą odpowiedź na leczenie ICS i anty-IgE.

Periostyna okazuje się obiecującym biomarkerem zarówno w POChP, jak i astmie. Jest powiązany ze stanem zapalnym typu 2 i przebudową dróg oddechowych, co czyni go potencjalnym wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie na terapie anty-IL-13 u osób chorych na astmę i z wysokim poziomem periostyny.

Podsumowanie wyników badań klinicznych

Biomarkery są niezbędnymi narzędziami pomagającymi w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia i ocenie odpowiedzi na leczenie astmy i POChP. Te biomarkery pomagają w stratyfikacji pacjentów, identyfikowaniu podgrup, które prawdopodobnie zareagują na określone terapie i zmniejszaniu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Organizacje zajmujące się badaniami kontraktowymi (CRO) odgrywają kluczową rolę w rozwoju badań opartych na biomarkerach. Posiadają specjalistyczną wiedzę w zakresie odkrywania, walidacji i analizy biomarkerów, przyspieszając przekładanie wyników badań na zastosowania kliniczne

Wnioski

Podsumowując, POChP i astma stanowią poważne globalne wyzwania zdrowotne, dotykające miliony ludzi i powodujące znaczną zachorowalność i śmiertelność. W obecnym krajobrazie leczenia nastąpił postęp, ale nadal istnieją niezaspokojone potrzeby. Biomarkery oferują obiecujące możliwości spersonalizowanego leczenia, podczas gdy CRO odgrywają kluczową rolę w usprawnianiu wysiłków badawczo-rozwojowych. Aby sprostać tym wyzwaniom, niezbędne są zwiększone inwestycje w badania nad medycyną układu oddechowego. Wspierając współpracę i innowacje wśród interesariuszy, możemy dążyć do lepszego zarządzania i lepszych wyników leczenia pacjentów cierpiących na POChP i astmę, ostatecznie poprawiając jakość ich życia.

Referencje:

• https://www.bmj.com/content/378/bmj-2021-069679
• https://erj.ersjournals.com/content/58/5/2004656