소개

마스터 프로토콜에 대한 지난 블로그에서 우리는 마스터 프로토콜의 정의, 임상 시험에서 마스터 프로토콜을 사용하는 유형 및 이점에 대해 논의했습니다. 오늘 기사에서는 종양학에 대한 마스터 프로토콜을 설계하는 동안 고려해야 할 매개변수를 제시하고자 합니다. 약물 및 생물 제제. 마스터 프로토콜을 준비하는 동안 다음과 같은 다양한 매개변수가 고려됩니다.

• 특정 설계 고려 사항
• 바이오마커 개발 고려사항
• 통계적 고려 사항
• 안전 고려 사항
• 규제 고려 사항

마스터 프로토콜의 특정 설계 고려 사항

1. 단일 공통 컨트롤 암 사용

FDA는 단일 질병에 대해 여러 약물을 평가하는 마스터 프로토콜을 개발하는 동안 현재 시스템 기관 분류(SOC)를 갖춘 단일 대조군을 사용할 것을 권장합니다. 대상 모집단에 대한 SOC는 다음과 같은 경우 시험 수행 중에 변경될 수 있습니다. 이전 SOC를 기반으로 환자를 무작위 배정하는 것을 비윤리적으로 만드는 신약 승인 또는 과학적 증거. 그러한 상황에서 FDA는 프로토콜, SAP 및 프로토콜 정보 동의 문서가 새로운 SOC를 대조로 포함하도록 수정될 때까지 의뢰자에게 환자 등록을 중단할 것을 권장합니다.

2. 두 가지 이상의 임상시험용 약물의 새로운 조합

두 가지 이상의 연구용 의약품이 복합 제품으로 포함되는 마스터 프로토콜을 작성하는 동안 의뢰자는 다음을 요약해야 합니다.

• 복합제품의 안전성
• 복합제품의 약리학
• 각 임상시험용 의약품의 예비 유효성 데이터
• 해당 의약품을 복합제품으로 사용하는 근거
• 두 가지 이상의 연구용 약물을 병용 투여할 때 시너지 효과(있는 경우)에 대한 증거.

FDA는 스폰서가 모든 경우에 항종양 활성이 있는 각 약물에 대한 권장 2상 용량(RPXNUMXD)을 확인해야 한다고 강력히 권장합니다.

3. 여러 바이오마커를 표적으로 하는 약물에 대한 연구

스폰서가 시험에 대한 환자 선호도를 안내하기 위해 하나 이상의 바이오마커를 사용할 계획인 경우 FDA에서는 바이오마커 연구 전략에 대한 초기 논의를 적극 권장합니다. 적격 환자 할당을 위한 정의된 계획이 있어야 합니다. 환자 선택 연구는 여러 바이오마커를 표적으로 하는 약물과 관련된 마스터 프로토콜에 대해 잘 정의된 매개변수를 사용하여 분석적으로 확인되어야 합니다.

4. 치료군 추가 및 중단

시험을 시작하기 전에 의뢰자는 마스터 프로토콜과 해당 SAP가 연구에 새로운 실험 부문을 도입하고 중간 분석을 기반으로 표본 크기를 재추정하는 등 적응에 기여할 조건을 식별하는지 확인해야 합니다. 결과를 얻거나 무익함의 규칙에 따라 실험 부문을 중단합니다.

5. 독립 데이터 모니터링 위원회(IDMC)

마스터 프로토콜에는 유효성 결과 모니터링에 참여하는 IDMC의 세부 정보와 안전성 결과 모니터링에 참여하는 ISAC(독립 안전성 평가 위원회)의 세부 정보를 제공해야 합니다. 그러나 IDMC는 안전성과 유효성의 기능을 모두 수행할 수 있습니다. 종양학 약물을 시판하기 위해 시판 신청의 기초가 하나 이상의 하위 연구와 관련된 경우, FDA는 맹검 종양 기반 평가를 수행하기 위해 독립적인 방사선 검토 위원회를 포함시킬 것을 권장합니다.

바이오마커 개발 고려사항

            바이오마커 정의 집단을 평가하는 마스터 프로토콜은 해당 특정 바이오마커의 사용에 대한 이론적 근거를 설명해야 합니다. 의뢰자는 분석적으로 검증된 체외 진단(IVD) 테스트를 채택하고, 샘플 수집, 취급 절차, 테스트 및 분석 계획을 다음과 같이 수립해야 합니다. 가능한 한 일찍. 의뢰자는 임상 결과가 해석 가능한지 여부를 결정하기 위해 FDA(CDRH 또는 CBER)에 IVD의 분석 검증 데이터를 제출해야 할 수도 있습니다.

통계적 고려사항

스폰서가 포괄적 임상시험 설계에 무작위 배정을 도입하는 경우 FDA는 가능한 경우 표준 대조 부문을 사용할 것을 권고합니다. 베이지안 통계 방법 또는 부문 제외, 표본 크기 수정 또는 기타 적응 전략 구현을 위한 기타 방법을 사용할 수 있습니다. 마스터 프로토콜을 준비 중입니다. SAP에는 업계를 위한 FDA 지침에 설명된 베이지안 또는 기타 방법의 구현에 대한 세부 정보가 포함되어야 합니다. 적응형 설계 임상 시험 의약품 및 생물학적 제제의 승인을 지원하기 위한 임상 시험 강화 전략에 대한 지침. 마스터 프로토콜에 대한 통계적 고려 사항은 네 가지 방법으로 전략을 세울 수 있습니다.

1. 무작위화되지 않은 활동 추정 설계
2. 무작위 디자인
3. 적응형/베이지안 설계를 사용하는 마스터 프로토콜
4. 바이오마커 정의 하위 그룹이 포함된 마스터 프로토콜

안전 고려 사항

의뢰자는 모든 마스터 프로토콜의 안전성과 효능을 평가하기 위해 체계적인 ISAC 또는 IDMC 팀을 구현해야 합니다. 이 위원회의 구성과 책임 정의는 IND에 잘 정의되어 있어야 합니다. 의뢰자는 IRB 또는 IEC가 마스터 프로토콜을 검토하고 승인할 때까지 임상 시험을 시작해서는 안 됩니다. FDA는 마스터 프로토콜의 IRB 분석을 촉진하기 위해 중앙 IRB의 사용을 권장합니다. 스폰서는 연간보다 더 정기적으로 마스터 프로토콜의 안전성 검토를 수행하고 조사자에게 세부 정보를 제공해야 합니다. 마스터 프로토콜에 연구에 소아 환자를 포함하라는 제안이 포함되어 있는 경우, FDA는 IRB에 소아 환자를 포함하도록 권고합니다. 부모의 승인 및 동의를 포함하여 임상 조사에 소아 환자를 등록하기 위한 규제 기준에 대한 전문 지식을 갖춘 팀의 종양학 전문가. 사전동의서는 검토를 위해 IRB에 제출되어야 합니다.

추가 규제 고려 사항

각 마스터 프로토콜은 새로운 IND로 FDA에 제출되어야 합니다. 이는 환자 안전을 저해할 수 있는 마스터 프로토콜의 정교함으로 인한 잘못된 의사소통을 피하기 위해 수행됩니다. 의뢰자가 종양학 약물 또는 생물학적 제제에 대한 하나 이상의 적응증에 대해 임상 시험을 수행하는 경우, IND는 혈액학실로 전달되어야 하며 승인을 위해 CDER 또는 CBER의 종양학 제품.

명시

마스터 프로토콜: 종양학 약물 및 생물학적 제제의 개발을 촉진하기 위한 효율적인 임상 시험 설계 전략, 업계 지침, 초안 지침. 미국 보건복지부, 식품의약청, 2018년 XNUMX월.