Introduzione

Il processo di sviluppo di farmaci e prodotti biologici è strettamente regolato in tutto il mondo da diverse autorità di regolamentazione.

Il processo di sviluppo del farmaco comprende le fasi seguenti

Stage 1:- Identificazione di target e lead, test in vitro su tessuti, plasma, ecc. per test al banco del prodotto.

Stage 2:- Test non clinici su animali vivi (test in vivo).

Stage 3:- Presentazione della domanda di IND (nuovo farmaco sperimentale) per ottenere l'approvazione per i test sugli esseri umani. Se approvato, la sperimentazione clinica inizierà con gli studi clinici di Fase I, noti anche come primi studi sull’uomo.

Stage 4:- Presentazione della NDA (New Drug Application) dopo il completamento con successo dello studio di Fase II. Se approvato, la sperimentazione clinica inizierà per la Fase III.

Passo 5:- Presentazione del documento per richiedere l'approvazione alla commercializzazione del prodotto dopo il successo della sperimentazione clinica di Fase III.

Sperimentazioni cliniche di fase I

Gli studi di fase I sono progettati per studiare la sicurezza/tollerabilità, ovvero identificare la dose massima tollerabile (MTD), la farmacocinetica e la farmacodinamica di un farmaco sperimentale nell'uomo. Il farmaco giusto Vai all’email  Paziente giusto con Giusta dose alla Momento giusto è lo scopo finale o l'obiettivo degli studi clinici di Fase 1.

Per raggiungere l'obiettivo degli studi di Fase I, gli scienziati effettuano studi nelle seguenti sezioni: -

• • Farmacologia Clinica del Farmaco

Comprende studi come First-in-Human, studi SAD e MAD PK, popolazione sana vs popolazione di pazienti, ADME (bilancio di massa), popolazione specifica, interazione farmacologica, farmacocinetica di popolazione, biomarcatori, farmacogenomica e altri studi speciali sulla sicurezza

• • Risposta-esposizione (PK/PD) del farmaco

Implica la selezione e l'ottimizzazione della dose, l'efficacia rispetto alla sicurezza e la simulazione della sperimentazione clinica.

• • Biofarmaceutica del Farmaco

Implica BA/BE e studi sugli effetti degli alimenti

• • Studi in vitro effettuati con il farmaco

Coinvolge il legame delle proteine, la ripartizione del sangue nel plasma, il metabolismo dei farmaci in vitro, il trasporto e le interazioni farmacologiche.

• • Metodi bioanalitici

Implica la convalida dei test e la generazione di report sulle prestazioni

• • Per i prodotti biologici, gli scienziati effettuano studi di immunogenicità e comparabilità.

Questo articolo riguarda gli studi ADME coinvolti negli studi clinici di Fase 1.

Cos'è la farmacocinetica?

La farmacocinetica è lo studio che coinvolge l'azione del corpo umano sui farmaci. Aassorbimento, Ddistribuzione, Metabolismo e El'escrezione sono le fasi principali coinvolte nel momento in cui un farmaco entra nel corpo umano. Le proprietà fisico-chimiche del farmaco, la via di somministrazione, fattori intrinseci ed estrinseci del soggetto come malattie, disfunzioni d'organo, farmaci concomitanti e cibo sono i fattori che influenzano il profilo PK di un farmaco sperimentale.

Efficacia, tossicità, C_max, e T_max sono alcuni dei termini importanti che generalmente incontriamo negli studi sulla farmacocinetica.

Lo studio ADME è anche noto come studio del bilancio di massa. Gli studi ADME sono importanti perché aiutano a determinare altre indagini cliniche che potrebbero dover essere condotte a supporto dell’approvazione normativa per un nuovo farmaco. L'ADME viene determinato attaccando un isotopo radioattivo (radiomarcatura), come il carbonio 14 (14C) o il trizio (3H) a un nuovo farmaco sperimentale e seguendo la radiomarcatura nei soggetti umani.

Gli studi ADME sull'uomo vengono condotti dallo sponsor per ottenere preziose informazioni sul nuovo farmaco sperimentale che include:

• • Determinazione delle vie di eliminazione e dei meccanismi di clearance del farmaco
• • Identificazione dei metaboliti e determinazione dell'esposizione relativa del farmaco originario e dei metaboliti
• • Confermare che il profilo del metabolita umano è coperto dal profilo del metabolita negli animali da studi tossicologici

Qual è il tipo di disegno di studio condotto negli studi ADME?

Gli studi ADME sono generalmente studi a dose singola con maschi sani (4-6 in numero) per la via di somministrazione prevista.

Quali sono le misure di esito primarie e secondarie considerate in uno studio ADME?

Le misure di esito primarie degli studi ADME negli studi di Fase 1 includono

• 1) Parametri PK

Concentrazione massima osservata (Cmax), tempo per raggiungere la concentrazione massima osservata (Tmax), area sotto la curva concentrazione-tempo dall'ora 0 all'ultima concentrazione misurabile (AUC_{0 tonnellate}), area sotto la curva concentrazione-tempo estrapolata all'infinito (AUC_0-inf), costante del tasso di eliminazione terminale apparente emivita di eliminazione terminale apparente (t_1/2), clearance apparente e volume di distribuzione apparente.

• 2) Parametri PK di urina e feci

Quantità escreta nelle urine durante l'intervallo di campionamento, clearance renale (CLR) e percentuale escreta nelle urine, quantità escreta nelle feci durante l'intervallo di campionamento e percentuale escreta nelle feci

• 3) Metaboliti

I metaboliti della [14C]-MOLECOLA DEL FARMACO e i relativi parametri farmacocinetici saranno identificati e calcolati come ritenuto appropriato, sulla base dei livelli di concentrazione plasmatica e urinaria.

Le misure di esito secondario coinvolte negli studi clinici di Fase 1 includono

• • Segni, sintomi, incidenza e gravità degli eventi avversi (EA)

• Anomalie nelle valutazioni cliniche di laboratorio, nei segni vitali, negli elettrocardiogrammi (ECG) e negli esami fisici.

Come vengono condotti gli studi ADME negli studi di Fase 1?

Gli studi sul Bilancio di Massa o ADME vengono condotti su volontari maschi sani somministrando loro una singola dose del farmaco sperimentale marcato con Carbonio-14. Il dosaggio cumulativo radiomarcato utilizzato in questi esperimenti è di circa 50-100 μCi. Si basa sulle previsioni delle esposizioni reali dei tessuti derivanti da studi sulla distribuzione tissutale eseguiti durante studi preclinici su animali. I volontari vengono poi trattenuti nell'unità di farmacologia clinica (CPU) dopo la somministrazione fino a quando la radioattività legata al farmaco radiomarcato non viene recuperata quantitativamente negli escrementi (soglie prescritte nel protocollo di studio, normalmente nell'intervallo del 95% totale e < 1Bq/mL nel sangue). I campioni di sangue raccolti durante lo studio vengono analizzati per le proprietà farmacocinetiche del farmaco originario. I campioni raccolti da questa analisi vengono utilizzati in circolazione ed espellono la profilazione dei metaboliti.

Conclusione

Lo studio del bilancio di massa umana è uno studio essenziale del processo di sviluppo dei farmaci. Anche l’ADME è in fase preclinica, ma la sicurezza e l’efficacia del farmaco sperimentale possono essere convalidate solo dopo aver determinato le proprietà di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME) del farmaco sperimentale su volontari umani sani. Si può giustamente affermare che lo studio ADME sull’uomo (hADME) fornisce una correlazione tra osservazioni cliniche e studi preclinici sulla sicurezza. L'obiettivo chiave dello studio hADME è quantificare, caratterizzare e identificare i metaboliti dei farmaci presenti nella circolazione sistemica.

Riferimenti

1. 1. Farmacologia clinica 1: Studi di fase 1 e Sviluppo precoce di farmaci, FDA statunitense.
2. 2. Che cos'è uno studio sul bilancio di massa umana? Accesso a

https://www.nuventra.com/resources/blog/what-is-human-mass-balance-study/

3. 3. Perché, quando e come condurre ¹⁴C Studi sull'uomo. Accesso a

https://www.sgs.pt/~/media/Global/Documents/Technical%20Documents/SGS-Clinical-14C-ADME-Clinical-Trials-EN-09.pdf