Molte malattie respiratorie sono state storicamente trattate utilizzando farmaci per inalazione poiché questa via di somministrazione consente ad una maggiore concentrazione del farmaco di raggiungere l’organo bersaglio riducendo così gli effetti sistemici. Oltre ai disturbi respiratori, sono in corso studi per determinare l’efficacia dell’insulina per inalazione nella gestione del diabete.1,2 Sebbene la somministrazione polmonare di insulina sia un’opzione valida con il vantaggio della facilità di somministrazione rispetto alle iniezioni, sono in corso ulteriori ricerche per studiarne la sicurezza. per via orale.1,2

Un dispositivo di inalazione ideale è quello che fornisce una dose riproducibile e fissa del farmaco al polmone, è adatto al paziente e non ingombrante. I dispositivi per inalazione comunemente prescritti sono gli inalatori predosati pressurizzati (MDI), i nebulizzatori e gli inalatori di polvere secca. Tutti i dispositivi per inalazione sono sottoposti a severi test in vivo e in vitro per determinare la sicurezza e l'efficacia del farmaco attraverso questi dispositivi.3 Tuttavia, gli studi clinici sull'inalazione presentano una serie di sfide.

Compatibilità dispositivo-farmaco

Ci sono intoppi che i ricercatori e gli sponsor devono affrontare durante la conduzione di studi di inalazione, come la necessità di utilizzare dispositivi ingombranti e costosi, nonché la probabilità di broncospasmo a causa del farmaco o dei componenti non farmacologici. Inoltre, alcuni farmaci inalatori possono causare sintomi di astinenza. Altri fattori che influenzano i risultati dello studio sono la differenza nella biodisponibilità del farmaco in ciascun paziente a causa dei diversi modelli respiratori o la presenza di una comorbilità che influisce sull'assorbimento del farmaco. Ad esempio, l'epoprostenolo ha un'emivita breve, compresa tra 3 e 5 minuti, e richiede una nebulizzazione continua per lunghi periodi, rendendone difficile la somministrazione o la prescrizione a lungo termine.3

Problemi di sicurezza

Numerosi studi di inalazione sono stati interrotti nelle fasi iniziali a causa di problemi quali la scarsa solubilità e biodisponibilità del farmaco che portavano a livelli pericolosi di farmaco non disciolto nella circolazione sistemica.4

Formazione e adattabilità del paziente

Per una terapia efficace, il paziente deve essere in grado di utilizzare correttamente il dispositivo. I farmaci e i dispositivi per inalazione sono considerati complessi da molti pazienti e pertanto richiederebbero dimostrazioni pratiche e ripetuti follow-up da parte del personale medico per garantire che il paziente utilizzi il dispositivo come previsto per la somministrazione ottimale del farmaco. Il paziente dovrebbe inoltre essere incoraggiato a utilizzare tecnologie elettroniche che aiutino nell’automonitoraggio per individuare sintomi che potrebbero richiedere un intervento medico e contribuire ad aumentare la consapevolezza sulla malattia respiratoria.5 Molti studi hanno osservato che l’uso inappropriato degli inalatori è una causa di gestione impropria delle malattie respiratorie. Uno studio condotto in un ospedale universitario nell'Etiopia nordoccidentale da Mebrahtom M et al ha dimostrato che circa il 71% dei soggetti maneggiava i dispositivi per inalazione in modo errato a causa della mancanza di consapevolezza sugli MDI, portando di conseguenza a uno scarso controllo dell'asma.6 Un altro studio di Arora P et al ha riportato errore di circa il 95% nei soggetti che utilizzano MDI e errore di circa l'82% nei soggetti che utilizzano inalatori a polvere secca.7

Leggi normative in India

Non esistono linee guida normative specifiche stabilite dall’organismo legislativo, dalla Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) e dal Drug Controller General of India (DCGI) per i prodotti inalatori. Come applicabile a tutte le sperimentazioni in India, le sperimentazioni cliniche sull’inalazione dovrebbero anche aderire alla Tabella Y e alle Regole da 122A a E del Drugs and Cosmetics Act, 1945, Good Clinical Practices (GCP) e alle linee guida etiche per la ricerca biomedica su soggetti umani. Le linee guida seguite per gli studi di biodisponibilità e bioequivalenza vengono applicate anche alle sperimentazioni inalatorie. Tuttavia, gli studi di bioequivalenza per i farmaci inalatori sono ancora nella fase nascente in India. Sebbene in tutto il mondo siano accettati solo studi di bioequivalenza farmacocinetica (PK) per stabilire l'equivalenza dei prodotti per inalazione, l'India deve ancora approvare i farmaci di seconda generazione inalati per via orale con i dati provenienti dai soli studi di bioequivalenza PK.8

Creare un ambiente favorevole per gli studi clinici sull’inalazione

Per sviluppare la competenza dell'India negli studi di inalazione, il personale reclutato dovrebbe avere esperienza nella gestione degli studi di fase I/bioequivalenza. Il DCGI e il CDSCO possono anche elaborare tempistiche di studio specifiche e suggerire progetti di studio appropriati per le prove di inalazione in consultazione con il comitato tecnico. Poiché il confronto degli endpoint di efficacia clinica tra due prodotti inalati per via orale fornisce curve di risposta alla dose poco profonde, si dovrebbe dare lo stesso peso alle valutazioni di bioequivalenza in vitro.8

Non si insisterà mai abbastanza sulla necessità che lo sperimentatore condivida tutte le decisioni mediche con il paziente per migliorare i tassi di compliance del paziente negli studi clinici.5 Gli studi sul fattore umano (HF) possono essere progettati per includere strategie che mitigano gli errori causati dall'uso improprio del dispositivo . Gli studi sull'HF aiutano anche a comprendere l'effetto dell'interazione tra il paziente e il dispositivo sulla sicurezza e l'efficacia del farmaco per inalazione. Gli studi sull'HF stanno gradualmente mostrando la loro presenza a livello globale, soprattutto negli studi clinici che prevedono l'uso di dispositivi.9

Con le aziende sempre più alla ricerca di soluzioni alternative, il percorso di somministrazione per inalazione continuerà a crescere. Ciò rende fondamentale per la comunità scientifica colmare le lacune esistenti per condurre sperimentazioni di inalazione di successo.

fonti

1.Cavaiola TS e Edelman S. Insulina per inalazione: una boccata d'aria fresca? Una revisione dell'insulina per inalazione. Terapia clinica. 2014;36(8):1275-89.

2.Oleck J, Kassam S e Goldman JD. Commento: Perché l'insulina per inalazione è stata un fallimento sul mercato. Spettro del diabete. Associazione americana del diabete. 2016;29(3):180-4. https://doi.org/10.2337/diaspect.29.3.180

3.Holgate ST, Bousquet J, Chung KF et al. Sintesi delle raccomandazioni per la progettazione di studi clinici e la registrazione dei farmaci utilizzati nel trattamento dell'asma. Medicina respiratoria, 2004;98(6):479–487.

4.Forbes B, O'Lone R, Allen PP et al. Sfide per la scoperta e lo sviluppo di farmaci inalatori: risposte indotte dei macrofagi alveolari. Recensioni avanzate sulla somministrazione di farmaci. 2014;71:15-33.

5.Shakshuki A e Agu RU. Migliorare l’efficienza della somministrazione di farmaci respiratori: una revisione delle attuali tendenze terapeutiche e delle strategie future per l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva. Terapia polmonare. 2017;3:267-81.

6. Mebrahtom M, Mesfin N, Gebreyesus H et al. Stato della tecnica di inalazione a dose prescritta tra i pazienti con asma e suo effetto sul controllo dell'asma nell'Etiopia nordoccidentale. Note di ricerca BMC. 2019;12:15.

7.Arora P, Kumar L, Vohra V et al. Valutazione della tecnica di utilizzo del dispositivo di inalazione nei pazienti con BPCO e asma bronchiale. Medicina respiratoria. 2014;108(7):992-8.

8.Lee SL, Saluja B, Garcia-Arieta A et al. Considerazioni normative per l'approvazione di prodotti farmaceutici inalatori generici negli Stati Uniti, nell'UE, in Brasile, Cina e India. Giornale dell'AAPS. 2015;17(5):1285-1304.

9. Vaidya A. Apprendimenti e sfide nella conduzione di studi sui fattori umani sui dispositivi inalatori. Arena degli studi clinici. 2017.https://www.clinicaltrialsarena.com/news/case-study-learnings-and-challenges-of-conducting-human-factor-studies-on-inhaler-devices-5852797-2/ Accesso effettuato il 21 giugno 2019 .

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