Introduction

La pharmacocinétique traite du changement de concentration d'un médicament en fonction du temps passé dans le corps humain. L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion sont les quatre phases principales d'une étude pharmacocinétique. Les études pharmacocinétiques des molécules médicamenteuses donnent un aperçu de la manière de minimiser le besoin d’études cliniques.

Ils réduisent également les coûts de développement de produits génériques en simplifiant tests de bioéquivalence. Les médicaments topiques sont définis comme des produits pharmaceutiques appliqués à un endroit particulier sur ou dans le corps, comme la peau ou les muqueuses.

Les anesthésiques locaux, les corticostéroïdes, les rétinoïdes, les AINS, les antiviraux, les dérivés de la vitamine D3 et les immunomodulateurs sont quelques classes de médicaments topiques. Les médicaments topiques sont également disponibles sous différentes formulations comme des crèmes, des mousses, des gels, des lotions et des onguents.

La capacité à augmenter la distribution cutanée des produits lipophiles et hydrophiles a été démontrée par de nouvelles formulations vésiculaires telles que des micro-émulsions, des liposomes et des nanoparticules.

L'évaluation des études pharmacocinétiques des médicaments topiques est réalisée selon la courbe concentration-temps de la couche cornée (SC). Cette courbe a été générée après avoir évalué la concentration du médicament dans les couches les plus externes de la peau (SC) en fonction du temps. Les courbes fournissent des informations sur l'absorption du médicament, l'état d'équilibre et l'élimination du médicament.

Pour évaluer la bioéquivalence d’un produit médicamenteux topique, les paramètres suivants sont considérés comme les principaux critères :

1. La concentration maximale de molécules actives du médicament dans le SC (Cmax)
2. Le temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax)
3. L'aire sous la courbe dans la courbe SC en fonction du temps (AUC)

Absorption et distribution

Après l'administration d'un médicament topique, le premier médicament absorbé est puis distribué dans les tissus. La concentration d'un médicament qui atteint le site cible à partir d'un médicament administré localement dépend fortement de ces trois caractéristiques :

1. Drogue
2. Sa formule
3. Propriétés de la peau sur laquelle il est appliqué.

La couche cornée joue un rôle important dans la perméation des produits médicamenteux topiques. Il agit comme une barrière efficace en permettant à seulement quelques pour cent d’une dose appliquée localement d’être absorbée.

L'absorption des médicaments topiques dans la peau dépend de facteurs tels que la taille moléculaire, la lipophilie, le pH de la formulation, la concentration du pénétrant, les activateurs chimiques, l'hydratation de la peau, les enzymes cutanées, la température, les compositions de la formulation, etc.

Pour fournir une approximation raisonnable de la concentration de médicaments dans la peau en fonction du temps et pour en déduire les paramètres dermatocinétiques (Cmax, Tmax et AUC) d'une certaine importance, une mesure fréquente des niveaux de médicaments dans la peau est essentielle.

Par conséquent, le projet de lignes directrices de la FDA pour le DPK stipule qu'au minimum huit sites distincts doivent être évalués pour les niveaux de médicament : à partir desquels quatre des sites sont examinés pendant l'absorption (par exemple, 0.25, 0.5, 1 et 3 heures après l'application) , quatre sites pendant le déminage (p. ex. 4, 6, 8 et 24 heures après l'application).

En outre, la FDA a proposé que tous les échantillons de peau soient prélevés le même jour afin d'éviter la variabilité interjournalière, ce qui est très préoccupant en raison de l'approvisionnement limité en peau chez un sujet donné.

Le succès de l’analyse cinétique cutanée dépend également du développement de méthodes analytiques sensibles pour mesurer la quantité de médicament. Le stripping, la microdialyse et les tests percutanés in vitro tels que l'évaluation du flux et la concentration des tissus cutanés sont les approches réalisables pour l'examen pharmacocinétique des formulations topiques.

Ces expériences pharmacocinétiques d'échantillonnage cutané sont principalement utilisées pour évaluer la bioéquivalence des produits topiques. Un autre instrument important pour évaluer les paramètres dermatocinétiques est la microscopie confocale à balayage laser.

Pour les médicaments ou sondes fluorescents, les images confocales sont réalisables et ne nécessitent pas que la peau prépare des coupes optiques. Cette méthode aide un enquêteur à produire un profil de concentration après l’application topique du produit médicamenteux.

Clairance et métabolisme

La plupart des études dermatocinétiques tournent autour de la phase d’absorption d’un médicament topique. Cependant, l'autorisation d'un médicament topique est tout aussi importante pour évaluer la biodisponibilité des formulations topiques. Après la perméation cutanée, le processus clé impliqué dans la post-absorption est la clairance.

Continus, fenêtrés et discontinus sont les trois types de capillaires que l'on trouve dans le corps humain. Les capillaires sont très liés à la clairance puisqu'ils constituent les premières sections perméables de circulation ressenties par un perméat ajouté localement.

Les paramètres qui modifient la clairance des produits topiques comprennent l'épaisseur du vaisseau sanguin, la surface, la distance entre les vaisseaux sanguins et le débit sanguin.

Il est très intéressant de savoir que la peau contient toutes les principales enzymes responsables du métabolisme que l’on retrouve dans le foie et dans d’autres tissus. Ces enzymes possèdent la capacité de catalyser plusieurs réactions métaboliques.

Il est difficile d’évaluer le métabolisme des formulations topiques au moyen d’expériences in vivo, car les échantillons biologiques peuvent souvent contenir des métabolites provenant d’autres tissus.

Les études de perméation in vitro et la mesure du métabolite dans l'homogénat cutané ou dans le liquide récepteur sont les méthodes par lesquelles le métabolisme des médicaments topiques est évalué.

Conclusion

L'évaluation des paramètres dermatocinétiques est d'une importance primordiale pour évaluer la sécurité et l'efficacité des formulations topiques. De nombreuses approches sont utilisées pour déterminer la mesure en temps réel des molécules présentes dans les couches cutanées.

Les organismes de réglementation, comme la FDA américaine, investissent du temps et de l'argent pour développer différentes techniques permettant de caractériser la pharmacocinétique des médicaments topiques.

La concentration maximale de la molécule active dans le SC (Cmax), le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) et l'aire sous la courbe (AUC) sont les paramètres les plus couramment évalués dans les études dermatocinétiques.

Différentes méthodes sont rapportées pour évaluer le profil pharmacocinétique de molécules médicamenteuses appliquées localement, comme indiqué ci-dessus. La clairance et le métabolisme des médicaments topiques sont également essentiels pour prendre en compte la pharmacocinétique des formulations topiques.

Enfin, il faut savoir que la plupart des molécules médicamenteuses topiques pénétrant dans le derme sont rapidement éliminées par le système microvasculaire. Cependant, peu de molécules médicamenteuses sont retenues dans la peau, ce qui entraîne un effet dépôt.

RÉFÉRENCE

1. Nair, S. Jacob, B. Al-Dhubiab, M. Attimarad, S. Harsha. Considérations fondamentales en dermatocinétique des formulations topiques. Journal brésilien des sciences pharmaceutiques vol. 49, n. 3, juil./sept. 2013.

2. WJ McAuley et L Kravitz. Pharmacocinétique des produits topiques. Soins infirmiers dermatologiques, 2012, Vol 11, No 2