Introduzione

La farmacocinetica si occupa della variazione della concentrazione di un farmaco rispetto al tempo all'interno del corpo umano. Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione sono le quattro fasi principali di uno studio di farmacocinetica. Gli studi farmacocinetici sulle molecole dei farmaci forniscono informazioni su come ridurre al minimo la necessità di studi clinici.

Riducono inoltre i costi di sviluppo di prodotti generici semplificando test di bioequivalenza. I farmaci topici sono definiti come prodotti farmaceutici applicati in un punto particolare del corpo o all'interno di esso, come la pelle o le mucose.

Anestetici locali, corticosteroidi, retinoidi, FANS, antivirali, derivati ​​della vitamina D3 e immunomodulatori sono alcune classi di farmaci topici. I farmaci topici sono disponibili anche in diverse formulazioni come creme, schiume, gel, lozioni e unguenti.

La capacità di aumentare la distribuzione cutanea del farmaco sia dei prodotti lipofili che idrofili è stata dimostrata da nuove formulazioni vescicolari come microemulsioni, liposomi e nanoparticelle.

La valutazione degli studi di farmacocinetica per i farmaci topici viene effettuata secondo la curva concentrazione-tempo dello strato corneo (SC). Questa curva è stata generata dopo aver valutato la concentrazione del farmaco negli strati più esterni della pelle (SC) rispetto al tempo. Le curve forniscono informazioni sull’assorbimento del farmaco, sullo stato stazionario e sull’eliminazione del farmaco.

Per valutare la bioequivalenza di un farmaco topico, i seguenti parametri sono considerati i criteri principali:

1. La concentrazione massima di molecole di farmaco attivo nel SC (Cmax)
2. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax)
3. L'area sotto la curva nel SC rispetto alla curva temporale (AUC)

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione di un farmaco topico, il farmaco viene prima assorbito e poi distribuito attraverso i tessuti. La concentrazione di un farmaco che raggiunge il sito bersaglio da un medicinale somministrato per via topica dipende fortemente da queste tre caratteristiche:

1. Droga
2. La sua formulazione
3. Proprietà della pelle su cui viene applicato.

Lo strato corneo svolge un ruolo significativo nella permeazione dei prodotti farmaceutici topici. Agisce come una barriera efficace consentendo l'assorbimento solo di una piccola percentuale della dose applicata localmente.

L'assorbimento dei farmaci topici nella pelle dipende da fattori quali dimensione molecolare, lipofilicità, pH della formulazione, concentrazione del penetrante, potenziatori chimici, idratazione della pelle, enzimi cutanei, temperatura, composizioni della formulazione, ecc.

Per fornire una ragionevole approssimazione della concentrazione dei farmaci nella pelle in funzione del tempo e per derivare i parametri dermatocinetici (Cmax, Tmax e AUC) di sicura importanza, è vitale la misurazione frequente dei livelli dei farmaci nella pelle.

Pertanto la bozza delle linee guida della FDA per DPK afferma che, come minimo, devono essere valutati i livelli del farmaco in otto siti separati: di cui quattro siti vengono esaminati durante l'assorbimento (ad esempio, 0.25, 0.5, 1 e 3 ore dopo l'applicazione) , quattro siti durante la liquidazione (ad esempio, 4, 6, 8 e 24 ore dopo l'applicazione).

Inoltre, la FDA ha proposto che tutti i campioni di pelle vengano prelevati in un solo giorno per prevenire la variabilità da un giorno all'altro, il che è motivo di notevole preoccupazione a causa della disponibilità limitata di pelle in un dato soggetto.

Il successo dell'analisi cinetica cutanea dipende allo stesso modo dallo sviluppo di metodi analitici sensibili per misurare la quantità di farmaco. Tape Stripping, microdialisi e test percutanei in vitro come la valutazione del flusso e la concentrazione del tessuto cutaneo sono gli approcci possibili per l'esame farmacocinetico delle formulazioni topiche.

Questi esperimenti di campionamento cutaneo farmacocinetico vengono utilizzati principalmente per valutare la bioequivalenza del prodotto topico. Un altro strumento importante per la valutazione dei parametri dermatocinetici è la microscopia confocale a scansione laser.

Per i farmaci o le sonde fluorescenti, le immagini confocali sono fattibili e non richiedono la preparazione delle sezioni ottiche da parte della pelle. Questo metodo aiuta il ricercatore a produrre un profilo di concentrazione dopo l'applicazione topica del farmaco.

Eliminazione e metabolismo

La maggior parte degli studi dermatocinetici ruota attorno alla fase di assorbimento di un farmaco topico. Tuttavia, l’autorizzazione di un farmaco topico è altrettanto importante nel valutare la biodisponibilità delle formulazioni topiche. Dopo la permeazione cutanea, il processo chiave coinvolto nel post-assorbimento è l'eliminazione.

Continui, fenestrati e discontinui sono i tre tipi di capillari presenti nel corpo umano. I capillari sono strettamente legati alla clearance poiché sono le prime sezioni permeabili della circolazione sperimentate da un permeato aggiunto localmente.

I parametri che alterano l'eliminazione del farmaco dai prodotti topici includono lo spessore del vaso sanguigno, l'area, la distanza tra i vasi sanguigni e la velocità del flusso sanguigno.

È molto interessante sapere che la pelle contiene tutti i principali enzimi responsabili del metabolismo presenti nel fegato e in altri tessuti. Questi enzimi possiedono la capacità di catalizzare diverse reazioni metaboliche.

Valutare il metabolismo delle formulazioni topiche attraverso esperimenti in vivo è difficile poiché i campioni biologici possono spesso contenere metaboliti provenienti da altri tessuti.

Gli studi di permeazione in vitro e la misurazione del metabolita nell'omogenato cutaneo o nel fluido recettore sono i metodi attraverso i quali viene valutato il metabolismo dei farmaci topici.

Conclusione

La valutazione dei parametri dermatocinetici è di fondamentale importanza per valutare la sicurezza e l’efficacia delle formulazioni topiche. Vengono utilizzati numerosi approcci per determinare la misurazione in tempo reale delle molecole negli strati della pelle.

Gli organismi di regolamentazione, come la FDA statunitense, stanno investendo tempo e denaro per sviluppare diverse tecniche per caratterizzare la farmacocinetica dei farmaci topici.

La concentrazione massima della molecola del farmaco attivo nel SC (Cmax), il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) e l'area sotto la curva (AUC) sono i parametri più comunemente valutati negli studi dermatocinetici.

Sono riportati diversi metodi per valutare il profilo farmacocinetico delle molecole farmacologiche applicate localmente, come discusso sopra. Anche la clearance e il metabolismo dei farmaci topici sono essenziali per considerare la farmacocinetica delle formulazioni topiche.

Infine, è bene sapere che la maggior parte delle molecole dei farmaci topici che entrano nel derma vengono rapidamente eliminate dal sistema microvascolare. Tuttavia, poche molecole del farmaco vengono trattenute nella pelle causando l’effetto deposito.

RIFERIMENTO

1. Nair, S. Jacob, B. Al-Dhubiab, M. Attimarad, S. Harsha. Considerazioni di base sulla dermatocinetica delle formulazioni topiche. Giornale brasiliano di scienze farmaceutiche vol. 49, n. 3, luglio/settembre 2013.

2. WJ McAuley, L Kravitz. Farmacocinetica dei prodotti topici. Infermieristica dermatologica, 2012, Vol 11, No 2