Condurre una sperimentazione clinica è un compito complesso e impegnativo e richiede una solida conoscenza scientifica e una pianificazione logistica. Sebbene esistano linee guida internazionali per le buone pratiche cliniche, l’approccio standard potrebbe non funzionare per tutti gli studi clinici, soprattutto nel caso di studi che utilizzano farmaci orfani, pazienti malati terminali, studi epidemiologici e così via.

Fattori che affliggono gli studi clinici

È stato riferito che circa il 50% di sperimentazioni cliniche di fase III non raggiungono il loro obiettivo o non riescono a dimostrare i risultati desiderati.

Alcuni dei principali problemi che le aziende farmaceutiche devono affrontare durante la conduzione di sperimentazioni su larga scala sono:

Rispetto delle scadenze normative: Il reclutamento inadeguato o inadeguato dei pazienti, l'esecuzione inadeguata o la progettazione complicata dello studio sono alcuni dei motivi che contribuiscono all'incapacità di un'azienda di rispettare le scadenze. Circa l’80% delle sperimentazioni sono in ritardo rispetto al programma. L’analisi mostra che il reclutamento dei pazienti è uno dei motivi principali del ritardo dello studio.

Qualità dei dati: Un disegno di studio imperfetto e un atteggiamento compiacente nel seguire i criteri di ammissibilità dei pazienti richiesti per l’arruolamento incidono anche sulla qualità dei dati e sull’etica di uno studio. Inoltre, la mancanza di consenso informato del paziente o la violazione della riservatezza sono altre pratiche gravi e non etiche che influiscono sulla qualità finale dei dati.

Infrastrutture e risorse: Tenendo conto delle infrastrutture e delle risorse, le aziende sponsor a volte sottovalutano la necessità di personale formato in ogni fase della sperimentazione. Uno sponsor potrebbe dover reclutare un numero maggiore di associati alla sperimentazione clinica, coordinatori di studio e altro personale formato a seconda del numero di siti di sperimentazione e delle dimensioni della coorte target.

A volte viene trascurata anche l’importanza dell’ispezione del sito. Le ispezioni in loco aiutano a valutare la capacità tecnica del personale e confermano se il sito è ben attrezzato per gestire responsabilità aggiuntive.

Sfide inaspettate: Le aziende sponsor talvolta vengono colte di sorpresa dalle sfide che emergono durante l'esecuzione di una sperimentazione. Senza un piano di gestione del rischio (RMP), è impossibile identificare i segnali di allarme e può anche portare la sperimentazione a una brusca interruzione.

Tutti i fattori di cui sopra richiedono che lo sponsor cerchi misure di riparazione, ed è qui che entrano in gioco le prove di salvataggio.

Prove di salvataggio

Esistono diversi approcci che le aziende farmaceutiche utilizzano per il supporto al salvataggio. Per questioni specifiche, l'azienda può scegliere di coinvolgere una terza parte con esperienza in una funzione specifica o esternalizzare completamente la gestione e il controllo dello studio a un'organizzazione di ricerca a contratto (CRO).

L'integrazione in uno studio in corso richiede che il team di onboarding abbia la flessibilità e la capacità di identificare le aree problematiche che hanno portato al fallimento della sperimentazione dello Sponsor.

Pertanto, è necessario che CRO avere dimostrato esperienza nella gestione di una particolare area terapeutica o avere il know-how tecnico per condurre studi di salvataggio. Ciò contribuirà a una transizione senza soluzione di continuità delle conoscenze e all’identificazione dei colli di bottiglia che hanno causato il fallimento della sperimentazione.

Nel caso in cui la sperimentazione venga trasferita da un'altra CRO, è necessario che vi sia un chiaro piano di comunicazione e di passaggio dalla CRO uscente alla CRO onboarding e alla Società Sponsor.

Questa comunicazione dovrebbe includere dettagli strategici come lo stato attuale dello studio, i fornitori coinvolti, la migrazione del database, la documentazione e il controllo di qualità, l'attuale piano di gestione del rischio, solo per citarne alcuni.

Key Takeaway

Per uno studio di salvataggio di successo, è necessario che vi sia conformità documentata e un'efficace comunicazione documentata tra lo sponsor e la CRO.

Sono necessarie azioni correttive e preventive (CAPA) in ogni fase della sperimentazione, soprattutto nel caso di studi di salvataggio, per raggiungere le tappe fondamentali dello studio ed evitare ulteriori ritardi nell'esecuzione della sperimentazione.

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Molte malattie respiratorie sono state storicamente trattate utilizzando farmaci per inalazione poiché questa via di somministrazione consente ad una maggiore concentrazione del farmaco di raggiungere l’organo bersaglio riducendo così gli effetti sistemici. Oltre ai disturbi respiratori, sono in corso studi per determinare l’efficacia dell’insulina per inalazione nella gestione del diabete.1,2 Sebbene la somministrazione polmonare di insulina sia un’opzione valida con il vantaggio della facilità di somministrazione rispetto alle iniezioni, sono in corso ulteriori ricerche per studiarne la sicurezza. per via orale.1,2

Un dispositivo di inalazione ideale è quello che fornisce una dose riproducibile e fissa del farmaco al polmone, è adatto al paziente e non ingombrante. I dispositivi per inalazione comunemente prescritti sono gli inalatori predosati pressurizzati (MDI), i nebulizzatori e gli inalatori di polvere secca. Tutti i dispositivi per inalazione sono sottoposti a severi test in vivo e in vitro per determinare la sicurezza e l'efficacia del farmaco attraverso questi dispositivi.3 Tuttavia, gli studi clinici sull'inalazione presentano una serie di sfide.

Compatibilità dispositivo-farmaco

Ci sono intoppi che i ricercatori e gli sponsor devono affrontare durante la conduzione di studi di inalazione, come la necessità di utilizzare dispositivi ingombranti e costosi, nonché la probabilità di broncospasmo a causa del farmaco o dei componenti non farmacologici. Inoltre, alcuni farmaci inalatori possono causare sintomi di astinenza. Altri fattori che influenzano i risultati dello studio sono la differenza nella biodisponibilità del farmaco in ciascun paziente a causa dei diversi modelli respiratori o la presenza di una comorbilità che influisce sull'assorbimento del farmaco. Ad esempio, l'epoprostenolo ha un'emivita breve, compresa tra 3 e 5 minuti, e richiede una nebulizzazione continua per lunghi periodi, rendendone difficile la somministrazione o la prescrizione a lungo termine.3

Problemi di sicurezza

Numerosi studi di inalazione sono stati interrotti nelle fasi iniziali a causa di problemi quali la scarsa solubilità e biodisponibilità del farmaco che portavano a livelli pericolosi di farmaco non disciolto nella circolazione sistemica.4

Formazione e adattabilità del paziente

Per una terapia efficace, il paziente deve essere in grado di utilizzare correttamente il dispositivo. I farmaci e i dispositivi per inalazione sono considerati complessi da molti pazienti e pertanto richiederebbero dimostrazioni pratiche e ripetuti follow-up da parte del personale medico per garantire che il paziente utilizzi il dispositivo come previsto per la somministrazione ottimale del farmaco. Il paziente dovrebbe inoltre essere incoraggiato a utilizzare tecnologie elettroniche che aiutino nell’automonitoraggio per individuare sintomi che potrebbero richiedere un intervento medico e contribuire ad aumentare la consapevolezza sulla malattia respiratoria.5 Molti studi hanno osservato che l’uso inappropriato degli inalatori è una causa di gestione impropria delle malattie respiratorie. Uno studio condotto in un ospedale universitario nell'Etiopia nordoccidentale da Mebrahtom M et al ha dimostrato che circa il 71% dei soggetti maneggiava i dispositivi per inalazione in modo errato a causa della mancanza di consapevolezza sugli MDI, portando di conseguenza a uno scarso controllo dell'asma.6 Un altro studio di Arora P et al ha riportato errore di circa il 95% nei soggetti che utilizzano MDI e errore di circa l'82% nei soggetti che utilizzano inalatori a polvere secca.7

Leggi normative in India

Non esistono linee guida normative specifiche stabilite dall’organismo legislativo, dalla Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO) e dal Drug Controller General of India (DCGI) per i prodotti inalatori. Come applicabile a tutte le sperimentazioni in India, le sperimentazioni cliniche sull’inalazione dovrebbero anche aderire alla Tabella Y e alle Regole da 122A a E del Drugs and Cosmetics Act, 1945, Good Clinical Practices (GCP) e alle linee guida etiche per la ricerca biomedica su soggetti umani. Le linee guida seguite per gli studi di biodisponibilità e bioequivalenza vengono applicate anche alle sperimentazioni inalatorie. Tuttavia, gli studi di bioequivalenza per i farmaci inalatori sono ancora nella fase nascente in India. Sebbene in tutto il mondo siano accettati solo studi di bioequivalenza farmacocinetica (PK) per stabilire l'equivalenza dei prodotti per inalazione, l'India deve ancora approvare i farmaci di seconda generazione inalati per via orale con i dati provenienti dai soli studi di bioequivalenza PK.8

Creare un ambiente favorevole per gli studi clinici sull’inalazione

Per sviluppare la competenza dell'India negli studi di inalazione, il personale reclutato dovrebbe avere esperienza nella gestione degli studi di fase I/bioequivalenza. Il DCGI e il CDSCO possono anche elaborare tempistiche di studio specifiche e suggerire progetti di studio appropriati per le prove di inalazione in consultazione con il comitato tecnico. Poiché il confronto degli endpoint di efficacia clinica tra due prodotti inalati per via orale fornisce curve di risposta alla dose poco profonde, si dovrebbe dare lo stesso peso alle valutazioni di bioequivalenza in vitro.8

Non si insisterà mai abbastanza sulla necessità che lo sperimentatore condivida tutte le decisioni mediche con il paziente per migliorare i tassi di compliance del paziente negli studi clinici.5 Gli studi sul fattore umano (HF) possono essere progettati per includere strategie che mitigano gli errori causati dall'uso improprio del dispositivo . Gli studi sull'HF aiutano anche a comprendere l'effetto dell'interazione tra il paziente e il dispositivo sulla sicurezza e l'efficacia del farmaco per inalazione. Gli studi sull'HF stanno gradualmente mostrando la loro presenza a livello globale, soprattutto negli studi clinici che prevedono l'uso di dispositivi.9

Con le aziende sempre più alla ricerca di soluzioni alternative, il percorso di somministrazione per inalazione continuerà a crescere. Ciò rende fondamentale per la comunità scientifica colmare le lacune esistenti per condurre sperimentazioni di inalazione di successo.

fonti

1.Cavaiola TS e Edelman S. Insulina per inalazione: una boccata d'aria fresca? Una revisione dell'insulina per inalazione. Terapia clinica. 2014;36(8):1275-89.

2.Oleck J, Kassam S e Goldman JD. Commento: Perché l'insulina per inalazione è stata un fallimento sul mercato. Spettro del diabete. Associazione americana del diabete. 2016;29(3):180-4. https://doi.org/10.2337/diaspect.29.3.180

3.Holgate ST, Bousquet J, Chung KF et al. Sintesi delle raccomandazioni per la progettazione di studi clinici e la registrazione dei farmaci utilizzati nel trattamento dell'asma. Medicina respiratoria, 2004;98(6):479–487.

4.Forbes B, O'Lone R, Allen PP et al. Sfide per la scoperta e lo sviluppo di farmaci inalatori: risposte indotte dei macrofagi alveolari. Recensioni avanzate sulla somministrazione di farmaci. 2014;71:15-33.

5.Shakshuki A e Agu RU. Migliorare l’efficienza della somministrazione di farmaci respiratori: una revisione delle attuali tendenze terapeutiche e delle strategie future per l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva. Terapia polmonare. 2017;3:267-81.

6. Mebrahtom M, Mesfin N, Gebreyesus H et al. Stato della tecnica di inalazione a dose prescritta tra i pazienti con asma e suo effetto sul controllo dell'asma nell'Etiopia nordoccidentale. Note di ricerca BMC. 2019;12:15.

7.Arora P, Kumar L, Vohra V et al. Valutazione della tecnica di utilizzo del dispositivo di inalazione nei pazienti con BPCO e asma bronchiale. Medicina respiratoria. 2014;108(7):992-8.

8.Lee SL, Saluja B, Garcia-Arieta A et al. Considerazioni normative per l'approvazione di prodotti farmaceutici inalatori generici negli Stati Uniti, nell'UE, in Brasile, Cina e India. Giornale dell'AAPS. 2015;17(5):1285-1304.

9. Vaidya A. Apprendimenti e sfide nella conduzione di studi sui fattori umani sui dispositivi inalatori. Arena degli studi clinici. 2017.https://www.clinicaltrialsarena.com/news/case-study-learnings-and-challenges-of-conducting-human-factor-studies-on-inhaler-devices-5852797-2/ Accesso effettuato il 21 giugno 2019 .

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