Vue d’ensemble
Les biomarqueurs pharmacodynamiques (PD) indiquent comment un médicament affecte sa cible, comme un récepteur déclenchant une cascade de signalisation. Ils reflètent l’impact du médicament sur les fonctions biologiques ou physiologiques de l’organisme. Contrairement à la pharmacocinétique, qui se concentre sur la manière dont l’organisme traite un médicament, la pharmacodynamique explore ses effets et ses mécanismes. Ces marqueurs sont essentiels dans les essais cliniques, car ils aident à évaluer l’efficacité, la sécurité et le dosage optimal d’un médicament, ainsi qu’à individualiser les traitements. Ils jouent un rôle crucial dans le développement de médicaments, aidant les chercheurs et les professionnels de la santé à comprendre les interactions d’un médicament et son adéquation à son utilisation prévue. Développement Nouvelles entités chimiques (NCE) implique la découverte, la conception et la synthèse de nouveaux composés thérapeutiques. La bioanalyse, qui mesure quantitativement les médicaments et leurs métabolites dans des échantillons biologiques, est essentielle au développement des RCE.
Défis et considérations
| Facteurs | Défis | Atténuation |
| Développement et validation de méthodes analytiques |
Développer et valider des méthodes bioanalytiques robustes pour quantifier le NCE et ses métabolites dans des matrices biologiques complexes | Suivre rigoureusement les directives réglementaires, procéder à une validation approfondie des méthodes et adapter les méthodes si nécessaire pendant le processus de développement. |
| Interférence bio-matrice, normalisation matricielle, sensibilité et spécificité
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Les échantillons biologiques comme le sang ou l’urine peuvent contenir des substances interférentes affectant la précision de la mesure des médicaments. Les méthodes doivent détecter de faibles concentrations et différencier le médicament des autres composants, tandis que les différences individuelles ont un impact sur la cohérence. | Préparation efficace des échantillons à l'aide de matrices de substitution ou diverses, optimisant les protocoles d'extraction avec des outils avancés pour la précision et utilisant la standardisation des matrices pour répondre à la variabilité interindividuelle dans l'analyse |
| Automatisation et débit avec les technologies émergentes | Maintenir la précision tout en répondant aux besoins de débit élevé. Adopter une technologie bioanalytique de pointe pour les grosses molécules, donner la priorité au contrôle de la contamination et répondre aux considérations éthiques avec un volume d'échantillon minimal | Automatiser les processus, rationaliser les flux de travail pour plus d'efficacité et rester à jour sur les nouvelles technologies ; évaluer leur pertinence dans le développement des RCE avec des méthodes hybrides comme LBA-MS |
| Intégration de biomarqueurs |
Intégrer des biomarqueurs dans des stratégies bioanalytiques pour fournir des informations sur la pharmacodynamique |
Explorer et valider des biomarqueurs qui correspondent aux effets pharmacologiques des RCE |
Stratégies de quantification des biomarqueurs PD
La quantification des biomarqueurs pharmacodynamiques (PD) en bioanalyse implique une planification et une exécution minutieuses pour garantir une mesure précise et fiable des réponses biologiques à un médicament. Voici les stratégies concernant les exigences et la justification de la quantification des biomarqueurs PD en bioanalyse.
| Exigences | Stratégies | Raisonnement |
| Sélection et validation des biomarqueurs | Choisir des biomarqueurs de la MP pertinents, spécifiques et validés pour refléter les effets pharmacologiques du médicament | La sélection basée sur une solide justification scientifique augmente la probabilité d’obtenir des résultats significatifs |
| Collecte et traitement des échantillons | Établir des procédures standardisées pour la collecte et le traitement des échantillons afin de minimiser la variabilité | Compte tenu du choix des matrices biologiques, du moment de la collecte et des conditions de stockage des échantillons |
| Étalons d’étalonnage et échantillons de contrôle qualité | Préparation d'étalons d'étalonnage avec des concentrations connues du biomarqueur PD et comprenant des échantillons de contrôle qualité | Les courbes d'étalonnage garantissent une quantification précise, tandis que les échantillons de contrôle qualité évaluent la précision et l'exactitude du test. |
| Normes internes | Incorporer des étalons internes dans le test pour la normalisation et pour corriger les variations | Les normes internes aident à prendre en compte la variabilité analytique et les effets de matrice |
| Validation des méthodes bioanalytiques | Valider rigoureusement les méthodes bioanalytiques et suivre les directives réglementaires | Valider la sélectivité, la sensibilité, la précision, l'exactitude, la linéarité et la robustesse |
| Utilisation d’étalons internes marqués par des isotopes stables | Utilisation d'étalons internes marqués par des isotopes stables pour une quantification précise | Les étalons marqués aux isotopes stables imitent fidèlement le comportement de l’analyte, améliorant ainsi la précision et l’exactitude. En l’absence d’étalon interne marqué par un isotope, un SI analogique présentant des caractéristiques similaires peut être sélectionné |
| Techniques d'automatisation et à haut débit | Techniques de mise en œuvre, d’automatisation et à haut débit pour une efficacité accrue | L'automatisation réduit les erreurs humaines et les méthodes à haut débit sont bénéfiques dans les études à grande échelle |
| Effets de matrice et normalisation | Traiter les effets de matrice en standardisant les matrices ou en utilisant des normes adaptées aux matrices | Les effets de matrice peuvent avoir un impact sur la précision, c'est pourquoi il est crucial d'examiner attentivement la standardisation des matrices. |
Capacités et approche de Veeda pour le programme de développement de nouveaux médicaments
La bioanalyse est un élément essentiel du développement de médicaments, car elle se concentre sur la mesure précise des médicaments et de leurs sous-produits dans des échantillons biologiques. Une stratégie de bioanalyse réussie implique le développement, la validation et l’application de méthodes dans des études cliniques.
- Chez Veeda, le développement de méthodes implique des recherches approfondies, prenant en compte divers facteurs tels que les propriétés du médicament, la dose, la plage de linéarité, les protocoles d'extraction, la chromatographie et l'équipement. La validation des méthodes comprend des expériences garantissant le respect des réglementations, telles que les études de sélectivité, d'exactitude, de précision, de sensibilité, d'effets de matrice et de stabilité. Dans l’analyse d’échantillons cliniques, cela est crucial pour déterminer les niveaux de médicaments dans les échantillons biologiques. La réanalyse des échantillons effectuée valide les concentrations d'analytes de l'échantillon signalées, garantissant ainsi la fiabilité
- L'utilisation de technologies émergentes telles que les machines LC-MS/MS, les laboratoires ICP-OES, LIMS et BSL-2 améliorent nos capacités. Les systèmes de gestion de la qualité (QMS) ont établi des protocoles garantissant des normes de qualité cohérentes, la satisfaction des clients et la conformité réglementaire
- L'analyse des données et les approches statistiques chez Veeda tirent des informations significatives des résultats expérimentaux, garantissant leur fiabilité et leur validité.
- La conformité réglementaire implique le respect des lois, directives et normes spécifiques au secteur.
- La validation croisée avec les critères cliniques garantit l'alignement entre les analyses de laboratoire et les résultats cliniques, en établissant des corrélations entre les biomarqueurs/concentrations de médicaments mesurés et les effets thérapeutiques/résultats en matière de sécurité.
Notre expertise dans le développement et la validation de méthodes de biomarqueurs PD
| Biomarqueurs | L'expertise de Veeda |
| Glycoprotéine acide alpha-1 | Détermination de la glycoprotéine acide α1 (AAG) dans le plasma humain K3EDTA en utilisant LC-UV avec une plage de linéarité de 300 µg/mL à 5000 XNUMX µg/mL
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| Coproporphyrine I | Détermination de la coproporphyrine I dans le plasma altéré et non altéré par LC-ESI-MS/MS, avec une plage de linéarité de 50 pg/mL à 5000 XNUMX pg/mL |
| Diméthylarginine symétrique (SDMA) | Détermination de la SDMA dans le plasma dépouillé et non dépouillé à l'aide de LC-ESI-MS/MS, avec une plage de linéarité de 2.00 ng/mL à 4000 XNUMX ng/mL |
| L'uridine | Détermination de l'uridine et de l'acide L-dihydroorotique (L-DHO) dans le plasma altéré et non altéré en utilisant LC-ESI-MS/MS avec une plage de linéarité de 30 ng/ml à 30000 3.0 ng/ml pour l'uridine et de 3000 ng/mL à XNUMX XNUMX ng/mL pour LDHO |
| Peptide C | Détermination du peptide C dans le sérum humain à l'aide de la méthode ECLIA sur l'analyseur d'immuno-essai Cobas e 411 |
Conclusion
La bioanalyse joue un rôle essentiel dans l’identification, la mesure et la caractérisation des marqueurs pharmacodynamiques (PD), qui indiquent les effets biologiques d’un médicament sur un organisme. Son rôle consiste à :
- Identification : Utiliser des techniques telles que la spectrométrie de masse, les tests immunologiques et la chromatographie pour dépister et identifier les marqueurs potentiels de la MP
- Quantification : développer des méthodes précises pour mesurer avec précision les marqueurs de la maladie de Parkinson
- Modélisation PK/PD : intégration de données bioanalytiques dans des modèles pour obtenir des informations prédictives sur la concentration de médicaments et les niveaux de marqueurs PD
- Évaluation dose-réponse : analyser les relations concentration-réponse pour établir des courbes dose-réponse
- Développement en phase précoce : utilisation de données bioanalytiques pour guider les décisions concernant le dosage, le développement ultérieur et les problèmes de sécurité
- Évaluation de la sécurité : identifier et mesurer les biomarqueurs qui signalent des problèmes de sécurité potentiels lors du développement de médicaments
Référence:
- Abbas M, Alossaimi MA, Altamimi AS, Alajaji M, Watson DG, Shah SI, Shah Y, Anwar MS. Détermination de la concentration d'α1-glycoprotéine acide (AGP) par HPLC chez les patients après une analgésie par infiltration locale pour une arthroplastie totale primaire de la hanche et sa relation avec la ropivacaïne (totale et non liée). Frontières en pharmacologie. 2023;14
- Kandoussi H, Zeng J, Shah K, Paterson P, Santockyte R, Kadiyala P, Shen H, Shipkova P, Langish R, Burrrell R, Easter J. Bioanalyse UHPLC – MS/MS des coproporphyrines plasmatiques humaines en tant que biomarqueurs potentiels des anions organiques. transportant des interactions médicamenteuses médiées par les polypeptides. Bioanalyse. Mai 2018;10(9):633-44
- Shin S, Fung SM, Mohan S, Fung HL. Bioanalyse simultanée de la l-arginine, de la l-citrulline et des diméthylarginines par LC-MS/MS. Journal of Chromatography B. 2011er mars 1;879(7-8):467-74
- Yin F, Ling Y, Martin J, Narayanaswamy R, McIntosh L, Li F, Liu G. Quantification de l'uridine et de l'acide L-dihydroorotique dans le plasma humain par LC-MS/MS en utilisant une approche matricielle de substitution. Journal d'analyse pharmaceutique et biomédicale. 2021 janvier 5;192:113669
- Administration américaine des produits alimentaires et pharmaceutiques ; Département américain de la Santé et des Services sociaux ; Administration des aliments et des médicaments ; Centre d'évaluation et de recherche sur les médicaments (CDER); Centre de Médecine Vétérinaire (CVM). Validation des méthodes bioanalytiques : Guide destiné à l'industrie ; Département américain de la Santé et des Services sociaux, Food and Drug Administration : Silver Spring, MD, 2018
