Importancia de la integridad de los datos

La comunidad científica ha sido testigo de algunas de las peores tragedias en la historia de la integridad de los datos de los ensayos clínicos. Desde el año 2015 hasta la fecha, las revistas The Journal of the American Medical Association (JAMA) y JAMA Network han publicado al menos 18 avisos citando preocupación por errores de datos y/o falsificación de datos.

¹ Por ejemplo, los ensayos realizados por un anestesiólogo e investigador japonés para tratar las náuseas y los vómitos postoperatorios fueron revisados ​​por la Sociedad Japonesa de Anestesiólogos (JSA) en el año 2012 para encontrar revelaciones sorprendentes.

Los datos obtenidos de los ensayos fueron totalmente inventados o fraudulentos, y aproximadamente 210 artículos publicados por el anestesiólogo tenían datos falsificados.

² Las fallas en la integridad de los datos provocaron una pérdida significativa de ingresos: los costos directos se estimaron en cerca de 525,000 dólares estadounidenses, mientras que los costos indirectos ascendieron a aproximadamente 1.3 millones de dólares estadounidenses.³

Esta mala conducta científica sirvió como una llamada de atención para endurecer las regulaciones y leyes para monitorear el desarrollo y el uso de medicamentos.

Los científicos reconocieron la necesidad de integridad de los datos en cada etapa para proteger a los seres humanos, empezando por desarrollo preclínico a la farmacovigilancia.

¿Qué es la integridad de datos?

La integridad de los datos se define como datos electrónicos o en papel que son completos, precisos, consistentes y confiables durante todo su ciclo de vida desde el momento de la creación, el archivo, el escaneo, la retención y la destrucción de los datos.

⁴ La Guía actualizada del Consejo Internacional para la Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (ICH GCP E6[R2]) reitera la necesidad de integridad de los datos, así como la importancia de monitorear los datos clínicos durante todo el estudio.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) utiliza el acrónimo ALCOA para definir las expectativas con respecto a la integridad de los datos.⁴

Problemas de cumplimiento de datos

La FDA emitió cartas de advertencia sobre buenas prácticas de fabricación (GMP) a varios países fuera de los Estados Unidos (EE. UU.), citando problemas de cumplimiento relacionados con la integridad de los datos. La Figura 1 muestra que China ha recibido las cartas de advertencia de GMP máximas, seguida de India y Europa.⁵

Figura 1 Cartas de advertencia de GMP emitidas fuera de EE. UU.⁵

Puestos de control de integridad de datos

La integridad de los datos se puede monitorear controlando las siguientes áreas:⁶

• ►Verificación de datos de origen (SDV)
• ►Acceso y control de datos
• ►Capacitación del personal involucrado en la recolección de datos.
  como investigadores, procesadores de datos, analistas, personal del sitio y redactores de informes.
• ►Monitoreo de datos: Monitoreo in situ, centralizado y basado en riesgos
• ►Unidades de garantía de calidad de ensayos clínicos (QAU): Algunos patrocinadores establecen QAU internas o QAU externas con un organización de contratos de investigación (CRO) para determinar el cumplimiento del ensayo con los procedimientos operativos estándar (SOP) y las regulaciones de la FDA. Las QAU también eliminan el riesgo de sesgo interno. Sin embargo, las leyes regulatorias no exigen la necesidad de una QAU.⁷
• ►Auditorías de ensayos clínicos

SDV

El estricto cumplimiento de las buenas prácticas de documentación (PIB) en los registros de ensayos clínicos es una forma de garantizar la integridad de los datos. Se debe seguir el PIB tanto para los registros en papel como para los registros y firmas electrónicos.

Igualmente importante es la necesidad de conservar y organizar los documentos esenciales necesarios antes del inicio de un ensayo clínico, durante el ensayo y después de su finalización o finalización.

La colección de documentos esenciales que se conserva en el sitio del patrocinador y en el sitio del investigador se denomina archivo maestro de ensayos clínicos (TMF). TMF desempeña un papel importante a la hora de facilitar la realización y gestión del ensayo, lo que permite la integridad de los datos y el cumplimiento de las BPC en todas las etapas del ensayo clínico. El TMF es el documento que se revisa durante una auditoría o inspección.⁸

Muchas empresas farmacéuticas están avanzando hacia el TMF electrónico (e-TMF) para facilitar la gestión de ensayos clínicos grandes y complejos que involucran a numerosos departamentos o CRO.

Acceso y control de datos

Es necesario tener precaución al manipular datos de ensayos clínicos. La confidencialidad de los datos debe mantenerse durante todas las fases de un ensayo clínico, incluidos los resultados de los datos provisionales.

⁹ La capacidad de alterar los datos, como cambiarlos, eliminarlos o falsificarlos, debe restringirse mediante una demarcación clara de las funciones. Esto también evita posibles conflictos de intereses entre roles similares que pueden obstaculizar la integridad de los datos.⁴

El Instituto Nacional de Salud (NIH) afirma que solo a los miembros votantes de la Junta de Monitoreo de Seguridad y Datos (DSMB) se les debe permitir ver los resultados de los análisis provisionales a menos que las circunstancias hagan necesario compartir datos, como en el caso de reacciones adversas graves. eventos.

⁹Además, los miembros del DMC no deberían tener ningún conflicto de intereses que pudiera influir en los datos de los resultados. La FDA también ha recomendado el uso de un modelo de “estadístico independiente” para analizar datos provisionales que sea independiente del investigador principal y del patrocinador del ensayo y que informe resultados imparciales al DMC.¹⁰

Monitorización de datos

Es necesario crear un comité de seguimiento de datos (DMC) independiente que dé prioridad a la seguridad y los intereses de los sujetos inscritos y examine la autenticidad de los datos, así como la realización del ensayo clínico.⁹

Monitoreo en sitio: se lleva a cabo para rastrear cualquier discrepancia entre los datos de origen y los datos ingresados. También es particularmente útil ver si el personal del sitio está familiarizado con el documento del estudio y si ha demostrado responsabilidad para llevar a cabo el ensayo de manera ética y responsable.¹¹

Enfoque centralizado basado en riesgos: ICH GCP E6(R2) enfatiza la necesidad de un monitoreo centralizado para reducir el número de visitas al ensayo por parte del monitor clínico y permitir la detección remota de datos confiables y no confiables por parte de los estadísticos u otro personal de gestión de datos.^4,11

Monitoreo basado en riesgos: La empresa patrocinadora debe desarrollar un plan sólido de gestión de riesgos para prevenir o mitigar cualquier riesgo para los seres humanos mediante la supervisión de la realización del ensayo y el seguimiento de la calidad de los datos en todos los sitios del ensayo.¹¹

Auditorías de integridad de datos¹²

• Las auditorías específicas buscan datos o metadatos que anteriormente pasaron desapercibidos, como datos eliminados o no verificados, mal utilizados, huérfanos o reprocesados.
• Todo el ciclo de vida de los datos debe estar sujeto a escrutinio por parte de todos los departamentos involucrados en el ensayo, como, entre otros, gestión de datos, seguridad, gestión de riesgos de calidad y estadísticos para cuestiones de cumplimiento en áreas de gestión de datos y control de acceso a datos.^4,8
• Incentivación innecesaria para resultados rápidos o datos de ensayos de fase II de alto riesgo deben ser monitoreados de cerca para detectar actividades sin escrúpulos.
• Se debe dar ponderación a los datos sin procesar, y no a los informes resumidos, y se debe retroceder a los resultados para detectar cualquier problema de cumplimiento.

Conclusión

Para evitar enormes repercusiones financieras y pérdidas de negocios, las empresas patrocinadoras y las CRO deben poner suficiente énfasis en mantener la integridad de los datos en cada paso del estudio clínico para su integridad, precisión y coherencia.

Fuentes

1. Bauchner H, Fontanarosa Phil B, Flanagin A et al. Mala conducta científica y revistas médicas. 2018;320(19):1985-1987 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2708590

2. George SL y Buyse M. Fraude de datos en ensayos clínicos. Clin Investig (Londres). 2015; 5 (2): 161 – 173.

3. Michalek AM, Hutson AD, Wicher CP et al. Los costos y las consecuencias subestimadas de la mala conducta en la investigación: un estudio de caso. PLoS Med. 2018;7(8):e1000318. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000318

4. Rutherford M. ICH E6(R2) e integridad de los datos: cuatro principios clave. Investigador Clínico. 2018 April;32(4):doi:10.14524/CR-18-4021. https://acrpnet.org/2018/04/17/ich-e6r2-data-integrity-four-key-principles/

5. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/an-analysis-of-fda-fy-drug-gmp-warning-letters-0003 Consultado el 26 de abril de 2019

6. Moody LE y McMillan S. Mantenimiento de la integridad de los datos en ensayos clínicos aleatorios. Nur Res. 2002 Mar-Apr;51(2):129-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11984384

7. http://firstclinical.com/fda-gcp/?show=MonitoringvAuditing&search=compliance&type=&page=1 Consultado el 26 de abril de 2019

8. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-good-clinical-practice-compliance-relation-trial-master-file-paper/electronic-content-management-archiving-audit-inspection-clinical-trials_en.pdf Consultado el 26 de abril de 2019

9. Fleming TR, Sharples K, McCall J et al. Mantener la confidencialidad de los datos provisionales para mejorar la integridad y credibilidad del ensayo. Ensayos Clin. 2008;5(2):157-67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2703711/

10. Ellenberg SS. Proteger a los participantes de ensayos clínicos y proteger la integridad de los datos: ¿estamos afrontando los desafíos? PLoS Med. Junio ​​de 2012; 9(6):e1001234.

11. https://www.thefdagroup.com/thefdgroup-blog/conducting-data-integrity-audits-a-quick-guide Consultado el 26 de abril de 2019.

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