La realización de un ensayo clínico es una tarea compleja y desafiante e implica una sólida comprensión científica y una planificación logística. Aunque existen directrices internacionales para buenas prácticas clínicas, el enfoque estándar puede no funcionar para todos los ensayos clínicos, especialmente en el caso de ensayos que utilizan medicamentos huérfanos, pacientes con enfermedades terminales, ensayos epidemiológicos, etc.

Factores que afectan a los ensayos clínicos

Se ha informado que aproximadamente el 50% de ensayos clínicos de fase III no logran su objetivo o no logran demostrar los resultados deseados.

Algunos de los principales problemas a los que se enfrentan las empresas farmacéuticas al realizar ensayos a gran escala son:

Cumplimiento de los plazos reglamentarios: El reclutamiento inadecuado o deficiente de pacientes, la mala ejecución o el diseño complicado del estudio son algunas de las razones que contribuyen a la incapacidad de una empresa para cumplir con los plazos. Aproximadamente el 80% de los juicios están retrasados. El análisis muestra que el reclutamiento de pacientes es una de las principales razones del retraso del estudio.

Calidad de los datos: Un diseño de estudio defectuoso y la complacencia a la hora de seguir los criterios de elegibilidad de los pacientes necesarios para la inscripción también afectan la calidad de los datos y la ética de un ensayo. Además, la falta de consentimiento informado del paciente o la violación de la confidencialidad son otras prácticas poco éticas graves que afectan la calidad final de los datos.

Infraestructura y recursos: Al tener en cuenta la infraestructura y los recursos, las empresas patrocinadoras a veces subestiman la necesidad de personal capacitado en cada paso de un ensayo. Es posible que un patrocinador necesite reclutar una mayor cantidad de asociados de ensayos clínicos, coordinadores de estudios y otro personal capacitado, según la cantidad de sitios de ensayo y el tamaño de la cohorte objetivo.

A veces también se pasa por alto la importancia de la inspección del sitio. Las inspecciones del sitio ayudan a evaluar la capacidad técnica del personal y confirman si el sitio está bien equipado para manejar responsabilidades adicionales.

Desafíos inesperados: Las empresas patrocinadoras a veces no se dan cuenta de los desafíos que surgen durante la ejecución de una prueba. Sin un plan de gestión de riesgos (RMP), es imposible identificar señales de advertencia y también puede detener abruptamente el ensayo.

Todos los factores anteriores requieren que el patrocinador busque medidas de remediación, y aquí es donde las pruebas de rescate entran en escena.

Ensayos de rescate

Existen diferentes enfoques que las empresas farmacéuticas emplean para el apoyo al rescate. Para cuestiones específicas, la empresa puede optar por incorporar a un tercero con experiencia en una función específica o subcontratar completamente la gestión y el control del estudio a una organización de investigación por contrato (CRO).

La integración en un estudio en curso requiere que el equipo de incorporación tenga la flexibilidad y el conocimiento para identificar áreas problemáticas que han llevado al fracaso del ensayo del patrocinador.

Por lo tanto, es necesario que el CRO tener experiencia demostrada en el manejo de un área terapéutica particular o tener el conocimiento técnico para realizar estudios de rescate. Esto ayudará a una transición fluida del conocimiento y a la identificación de los obstáculos que han provocado el fracaso de la prueba.

En caso de que la prueba se transfiera desde otro CRO, debe haber un plan claro de comunicación y traspaso del CRO saliente al CRO de incorporación y a la empresa patrocinadora.

Esta comunicación debe incluir detalles estratégicos como el estado actual del estudio, los proveedores involucrados, la migración de la base de datos, la documentación y el control de calidad, el plan de gestión de riesgos actual, por nombrar algunos de ellos.

Conclusión clave

Para que un estudio de rescate sea exitoso, debe existir un cumplimiento documentado y una comunicación documentada efectiva entre el patrocinador y el CRO.

Es necesaria una acción correctiva y una acción preventiva (CAPA) en cada etapa del ensayo, especialmente en el caso de estudios de rescate, para cumplir con los hitos del estudio y evitar más retrasos en la ejecución del ensayo.

Observación:

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Históricamente, muchas enfermedades respiratorias se han tratado con medicamentos por inhalación, ya que esta vía de administración permite que una mayor concentración del fármaco llegue al órgano diana, reduciendo así los efectos sistémicos. Además de los trastornos respiratorios, se están realizando ensayos para determinar la eficacia de la insulina inhalada en el tratamiento de la diabetes.1,2 Aunque la administración pulmonar de insulina es una opción valiosa con la ventaja de la facilidad de administración en comparación con las inyecciones, se están llevando a cabo más investigaciones para estudiar su seguridad. por vía oral.1,2

Un dispositivo de inhalación ideal es aquel que administra una dosis fija y reproducible del fármaco al pulmón, que es amigable para el paciente y no engorroso. Los dispositivos de inhalación comúnmente recetados son los inhaladores de dosis medidas (IDM) presurizados, los nebulizadores y los inhaladores de polvo seco. Todos los dispositivos de inhalación se someten a rigurosas pruebas invivo e invitro para determinar la seguridad y eficacia del fármaco a través de estos dispositivos.3 Sin embargo, los ensayos clínicos de inhalación plantean una serie de desafíos.

Compatibilidad dispositivo-medicamento

Hay contratiempos que enfrentan los investigadores y patrocinadores mientras realizan ensayos de inhalación, como la necesidad de utilizar dispositivos engorrosos y costosos, así como la probabilidad de broncoespasmo debido a los componentes farmacológicos o no farmacológicos. Además, algunos medicamentos para inhalación pueden provocar síntomas de abstinencia. Otros factores que influyen en los resultados del ensayo son la diferencia en la biodisponibilidad del fármaco en cada paciente debido a patrones respiratorios variados o la presencia de una comorbilidad que afecte la absorción del fármaco. Por ejemplo, el epoprostenol tiene una vida media corta de 3 a 5 minutos que requiere nebulización continua durante períodos prolongados, lo que dificulta su administración o prescripción a largo plazo.3

Problemas de seguridad

Varios ensayos de inhalación finalizaron en las fases iniciales debido a problemas como la mala solubilidad y biodisponibilidad del fármaco, lo que condujo a niveles peligrosos de fármaco no disuelto en la circulación sistémica.4

Formación y adaptabilidad del paciente.

Para una terapia eficaz, el paciente debe poder utilizar el dispositivo correctamente. Muchos pacientes consideran que los medicamentos y dispositivos de inhalación son complejos y, por lo tanto, requerirían una demostración práctica, así como un seguimiento repetido por parte del personal médico para garantizar que el paciente esté utilizando el dispositivo según lo previsto para una administración óptima del medicamento. También se debe alentar al paciente a utilizar tecnologías electrónicas que ayuden en el autocontrol para detectar síntomas que puedan requerir intervención médica y ayudar a crear conciencia sobre la enfermedad respiratoria.5 muchos estudios han observado que el uso inadecuado de inhaladores es una causa de Manejo inadecuado de las enfermedades respiratorias. Un estudio realizado en un hospital universitario en el noroeste de Etiopía realizado por Mebrahtom M et al demostró que aproximadamente el 71% de los sujetos manipulaban los dispositivos de inhalación incorrectamente debido a la falta de conocimiento sobre los IDM, lo que consecuentemente conducía a un control deficiente del asma.6 Otro estudio realizado por Arora P et al informó aproximadamente 95% de error en sujetos que usaron MDI y aproximadamente 82% de error en sujetos que usaron inhaladores de polvo seco.7

Leyes regulatorias en la India

No existen pautas regulatorias específicas establecidas por el cuerpo legislativo, la Organización Central de Control de Estándares de Medicamentos (CDSCO) y el Contralor General de Medicamentos de la India (DCGI) para productos inhalados. Según se aplica a todos los ensayos en la India, los ensayos clínicos de inhalación también deben cumplir con el Anexo Y y la Regla 122A a E de la Ley de Medicamentos y Cosméticos de 1945, Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y pautas éticas para la investigación biomédica en seres humanos. Las directrices seguidas para los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia también se aplican a los ensayos de inhalación. Sin embargo, los estudios de bioequivalencia de medicamentos inhalados aún se encuentran en sus etapas incipientes en la India. Aunque los estudios de bioequivalencia farmacocinética (PK) por sí solos se están aceptando en todo el mundo para establecer la equivalencia de los productos para inhalación, la India aún debe aprobar medicamentos de segunda entrada inhalados por vía oral con datos de estudios de bioequivalencia PK únicamente.8

Crear un entorno propicio para los ensayos clínicos de inhalación

Para desarrollar la competencia de la India en ensayos de inhalación, el personal contratado debe tener experiencia en el manejo de estudios de fase I/bioequivalencia. El DCGI y el CDSCO también pueden proponer cronogramas de estudio específicos, así como sugerir diseños de estudio apropiados para ensayos de inhalación en consulta con el comité técnico. Como la comparación de los criterios de valoración de eficacia clínica entre dos productos inhalados por vía oral proporciona curvas de dosis-respuesta poco profundas, se debe dar igual peso a las evaluaciones de bioequivalencia in vitro.8

No se puede hacer suficiente énfasis en la necesidad de que el investigador comparta todas las decisiones médicas con el paciente para mejorar las tasas de cumplimiento del paciente en los ensayos clínicos.5 Los estudios de factor humano (HF) pueden diseñarse para incluir estrategias que mitiguen los errores causados ​​por el uso inadecuado del dispositivo. . Los estudios de HF también ayudan a comprender el efecto de la interacción entre el paciente y el dispositivo sobre la seguridad y eficacia del fármaco inhalado. Los estudios de IC están mostrando poco a poco su presencia a nivel global, especialmente en ensayos clínicos que implican el uso de dispositivos9.

Dado que las empresas buscan cada vez más soluciones alternativas, la ruta de entrega por inhalación seguirá creciendo. Esto hace que sea fundamental que la comunidad científica llene los vacíos existentes para realizar ensayos de inhalación exitosos.

Fuentes

1.Cavaiola TS y Edelman S. Insulina inhalada: ¿un soplo de aire fresco? Una revisión de la insulina inhalada. Terapéutica Clínica. 2014;36(8):1275-89.

2.Oleck J, Kassam S y Goldman JD. Comentario: ¿Por qué la insulina inhalada fue un fracaso en el mercado? Espectro de la diabetes. Asociación Estadounidense de Diabetes. 2016;29(3):180-4. https://doi.org/10.2337/diaspect.29.3.180

3.Holgate ST, Bousquet J, Chung KF et al. Resumen de recomendaciones para el diseño de ensayos clínicos y el registro de fármacos utilizados en el tratamiento del asma. Medicina respiratoria, 2004;98(6):479–487.

4.Forbes B, O'Lone R, Allen PP et al. Desafíos para el descubrimiento y desarrollo de fármacos inhalados: respuestas inducidas de macrófagos alveolares. Revisiones de administración avanzada de medicamentos. 2014;71:15-33.

5.Shakshuki A y Agu RU. Mejora de la eficiencia de la administración de fármacos respiratorios: una revisión de las tendencias de tratamiento actuales y las estrategias futuras para el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Terapia pulmonar. 2017;3:267-81.

6.Mebrahtom M, Mesfin N, Gebreyesus H et al. Estado de la técnica del inhalador de dosis medida entre pacientes con asma y su efecto en el control del asma en el noroeste de Etiopía. Notas de investigación de BMC. 2019;12:15.

7.Arora P, Kumar L, Vohra V et al. Evaluación de la técnica de uso de dispositivos de inhalación en pacientes con EPOC y asma bronquial. Neumología. 2014;108(7):992-8.

8.Lee SL, Saluja B, García-Arieta A et al. Consideraciones regulatorias para la aprobación de medicamentos genéricos para inhalación en EE. UU., la UE, Brasil, China e India. Revista AAPS. 2015;17(5):1285-1304.

9.Vaidya A. Aprendizajes y desafíos al realizar estudios de factores humanos en dispositivos inhaladores. Arena de ensayos clínicos. 2017.https://www.clinicaltrialsarena.com/news/case-study-learnings-and-challenges-of-conducting-human-factor-studies-on-inhaler-devices-5852797-2/ Consultado el 21 de junio de 2019. .

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