El avance de las ciencias médicas ha beneficiado a la humanidad de muchas maneras. Sin embargo, en el proceso de realización de ensayos clínicos, se han descubierto incidentes de mala conducta científica, moral y ética que han sacudido a la comunidad científica y al público. Esto llevó a la formación de una organización formal en 1979 por parte de los Estados Unidos (EE. UU.), a saber, las “Directrices éticas internacionales para la investigación biomédica con sujetos humanos” para proteger y salvaguardar los intereses de los sujetos de los ensayos. A raíz de esto, muchos países redactaron sus propias directrices de Buenas Prácticas Clínicas (BPC). Sin embargo, con un número cada vez mayor de ensayos clínicos que se llevan a cabo en sitios de varios países, era necesario tener una directriz uniforme para realizar ensayos clínicos. Esto dio origen a las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH)-GCP en 1996 con el objetivo de proporcionar un estándar uniforme que facilite la aceptación de los datos de los ensayos clínicos por parte de las autoridades reguladoras de los respectivos países. Con el paso del tiempo, muchos países adaptaron las directrices ICH-GCP para enmarcar sus propias directrices. India también hizo lo mismo con el Consejo Indio de Investigación Médica (ICMR) introduciendo las “Directrices éticas para la investigación biomédica en seres humanos” que se revisan y modifican continuamente para garantizar que los ensayos clínicos se realicen con la máxima calidad, dando prioridad al bienestar de la población. sujetos involucrados.1

India: un destino global

India se está convirtiendo en un destino favorito para ensayos clínicos de muchas empresas internacionales debido a varios factores:

☉ Entorno regulatorio propicio: Los procesos regulatorios favorables y armonizados internacionalmente, como la aprobación rápida de nuevos medicamentos en investigación, hacen que el entorno de investigación clínica de la India sea más propicio para la realización de ensayos clínicos. Las tendencias del mercado muestran una tasa de crecimiento anual compuesta (CAGR) de aproximadamente el 12 % (987 millones de dólares estadounidenses) en la industria de ensayos clínicos de la India, frente a los 500 millones de dólares estadounidenses en 2017.1,2,3,4,5

☉ Mano de obra capacitada: Disponibilidad de profesionales de la salud capacitados que sean especialistas en diferentes áreas terapéuticas, bien versados ​​en el idioma inglés y que garanticen el cumplimiento de las pautas ICH-GCP.1,2,3

☉ Infraestructura Tecnológica: Tecnologías de clase mundial en gestión de datos y tecnología de la información y servicios relacionados.1,2,3

☉ Grupo de pacientes: Población numerosa que no ha recibido tratamiento previo y tiene una composición genética y étnica diversa. Con la India cada vez más urbanizada y con una mayor conectividad entre las áreas urbanas y rurales, resulta conveniente reclutar pacientes de diferentes áreas geográficas. Además, existe una alta incidencia y prevalencia de enfermedades agudas y crónicas debido a cambios en el estilo de vida que conducen a enfermedades como diabetes, cáncer, etc. Estos trastornos relacionados con el estilo de vida abren la posibilidad de realizar más ensayos clínicos en estas áreas de enfermedades.1,2,3,6

☉ Facilidad de contratación: En países como Estados Unidos, aproximadamente el 86% de los ensayos clínicos no logran reclutar el número requerido de sujetos, lo que genera un retraso de casi un año. Este retraso le cuesta a la empresa patrocinadora varios millones de dólares. Algunas de las razones del retraso en el reclutamiento son la falta de voluntad del paciente para participar, los estrictos requisitos de seguridad y los fuertes paquetes de compensación. India ofrece la posibilidad de reclutar pacientes con relativa facilidad debido al mayor cumplimiento y transparencia de los ensayos, especialmente con la reciente publicación de las Reglas de ensayos clínicos y nuevos medicamentos de 2019, que consisten en reglas y regulaciones actualizadas para acelerar la aprobación de ensayos clínicos. Entre los países con economías de rápido crecimiento, se ha observado que la India tiene una tasa de crecimiento en sitios de reclutamiento de aproximadamente el 22.6 % y la tasa de crecimiento más alta se observa en China (≈36 %).1,2,7,8

☉ Costos competitivos – La rentabilidad es un factor que impulsa que muchos ensayos se trasladen a la India. Se estima que el coste de desarrollar un nuevo fármaco es casi un 50% menor de lo que se necesitaría en Estados Unidos o la Unión Europea. 1,2,3

El futuro de la investigación clínica en la India

La Organización Central de Control Estándar de Medicamentos (CDSCO) está trabajando en directrices específicas para la investigación con células madre, biosimilares y dispositivos médicos para proteger a los pacientes y fomentar la investigación y el desarrollo clínicos en el país. Después de un período de calma en la industria clínica india antes de 2015 debido a preocupaciones éticas y de calidad, la comunicación abierta entre los representantes de los patrocinadores y el equipo regulador de CDSCO ha ayudado a reconsiderar a la India una vez más como un destino global potencial para inscribir a una población diversa en ensayos clínicos que cumplir estrictamente con las pautas ICH-GCP.6

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Los biosimilares o biogenéricos son productos bioterapéuticos con estructuras grandes y complejas que son similares a su producto innovador en todos los aspectos, incluida su seguridad, eficacia y calidad.

Existe una sensación palpable de urgencia entre los investigadores y las industrias farmacéuticas de desarrollar biosimilar para el tratamiento, y se espera que su popularidad aumente en los próximos años, especialmente en el desarrollo de biosimilares de bajo costo que sean fácilmente accesibles y asequibles para los pacientes.

Las tendencias del mercado muestran que América del Norte sigue dominando la oncología mundial mercado de biosimilares seguido de Europa, Asia Pacífico, América Latina, Medio Oriente y África. Se supone que el mercado alcanzará aproximadamente 45 mil millones de dólares en el año 2026 desde el mercado actual de aproximadamente 6 mil millones de dólares.

Es necesario comprender la demanda del mercado local y global para que las empresas, los institutos de investigación y los inversores estudien la dinámica cambiante en el mercado de biosimilares. La segmentación de biosimilares por producto, tipo de cáncer y usuario final objetivo, como farmacias hospitalarias, en línea o minoristas, es particularmente útil para capacitar a las industrias para que tomen decisiones comerciales informadas. La segmentación de productos también ayuda a evaluar la viabilidad del proyecto para que la industria farmacéutica pueda centrarse en desarrollar productos seguros y comercialmente viables. Los análisis integrales, los marcos legales y regulatorios sólidos, la educación médica continua para los profesionales de la salud y una mayor concienciación entre el público sin duda aumentarán la adopción de biosimilares y ayudarán a que el mercado de biosimilares avance competitivamente.

Importancia de la integridad de los datos

La comunidad científica ha sido testigo de algunas de las peores tragedias en la historia de la integridad de los datos de los ensayos clínicos. Desde el año 2015 hasta la fecha, las revistas The Journal of the American Medical Association (JAMA) y JAMA Network han publicado al menos 18 avisos citando preocupación por errores de datos y/o falsificación de datos.

¹ Por ejemplo, los ensayos realizados por un anestesiólogo e investigador japonés para tratar las náuseas y los vómitos postoperatorios fueron revisados ​​por la Sociedad Japonesa de Anestesiólogos (JSA) en el año 2012 para encontrar revelaciones sorprendentes.

Los datos obtenidos de los ensayos fueron totalmente inventados o fraudulentos, y aproximadamente 210 artículos publicados por el anestesiólogo tenían datos falsificados.

² Las fallas en la integridad de los datos provocaron una pérdida significativa de ingresos: los costos directos se estimaron en cerca de 525,000 dólares estadounidenses, mientras que los costos indirectos ascendieron a aproximadamente 1.3 millones de dólares estadounidenses.³

Esta mala conducta científica sirvió como una llamada de atención para endurecer las regulaciones y leyes para monitorear el desarrollo y el uso de medicamentos.

Los científicos reconocieron la necesidad de integridad de los datos en cada etapa para proteger a los seres humanos, empezando por desarrollo preclínico a la farmacovigilancia.

¿Qué es la integridad de datos?

La integridad de los datos se define como datos electrónicos o en papel que son completos, precisos, consistentes y confiables durante todo su ciclo de vida desde el momento de la creación, el archivo, el escaneo, la retención y la destrucción de los datos.

⁴ La Guía actualizada del Consejo Internacional para la Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (ICH GCP E6[R2]) reitera la necesidad de integridad de los datos, así como la importancia de monitorear los datos clínicos durante todo el estudio.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) utiliza el acrónimo ALCOA para definir las expectativas con respecto a la integridad de los datos.⁴

Problemas de cumplimiento de datos

La FDA emitió cartas de advertencia sobre buenas prácticas de fabricación (GMP) a varios países fuera de los Estados Unidos (EE. UU.), citando problemas de cumplimiento relacionados con la integridad de los datos. La Figura 1 muestra que China ha recibido las cartas de advertencia de GMP máximas, seguida de India y Europa.⁵

Figura 1 Cartas de advertencia de GMP emitidas fuera de EE. UU.⁵

Puestos de control de integridad de datos

La integridad de los datos se puede monitorear controlando las siguientes áreas:⁶

• ►Verificación de datos de origen (SDV)
• ►Acceso y control de datos
• ►Capacitación del personal involucrado en la recolección de datos.
  como investigadores, procesadores de datos, analistas, personal del sitio y redactores de informes.
• ►Monitoreo de datos: Monitoreo in situ, centralizado y basado en riesgos
• ►Unidades de garantía de calidad de ensayos clínicos (QAU): Algunos patrocinadores establecen QAU internas o QAU externas con un organización de contratos de investigación (CRO) para determinar el cumplimiento del ensayo con los procedimientos operativos estándar (SOP) y las regulaciones de la FDA. Las QAU también eliminan el riesgo de sesgo interno. Sin embargo, las leyes regulatorias no exigen la necesidad de una QAU.⁷
• ►Auditorías de ensayos clínicos

SDV

El estricto cumplimiento de las buenas prácticas de documentación (PIB) en los registros de ensayos clínicos es una forma de garantizar la integridad de los datos. Se debe seguir el PIB tanto para los registros en papel como para los registros y firmas electrónicos.

Igualmente importante es la necesidad de conservar y organizar los documentos esenciales necesarios antes del inicio de un ensayo clínico, durante el ensayo y después de su finalización o finalización.

La colección de documentos esenciales que se conserva en el sitio del patrocinador y en el sitio del investigador se denomina archivo maestro de ensayos clínicos (TMF). TMF desempeña un papel importante a la hora de facilitar la realización y gestión del ensayo, lo que permite la integridad de los datos y el cumplimiento de las BPC en todas las etapas del ensayo clínico. El TMF es el documento que se revisa durante una auditoría o inspección.⁸

Muchas empresas farmacéuticas están avanzando hacia el TMF electrónico (e-TMF) para facilitar la gestión de ensayos clínicos grandes y complejos que involucran a numerosos departamentos o CRO.

Acceso y control de datos

Es necesario tener precaución al manipular datos de ensayos clínicos. La confidencialidad de los datos debe mantenerse durante todas las fases de un ensayo clínico, incluidos los resultados de los datos provisionales.

⁹ La capacidad de alterar los datos, como cambiarlos, eliminarlos o falsificarlos, debe restringirse mediante una demarcación clara de las funciones. Esto también evita posibles conflictos de intereses entre roles similares que pueden obstaculizar la integridad de los datos.⁴

El Instituto Nacional de Salud (NIH) afirma que solo a los miembros votantes de la Junta de Monitoreo de Seguridad y Datos (DSMB) se les debe permitir ver los resultados de los análisis provisionales a menos que las circunstancias hagan necesario compartir datos, como en el caso de reacciones adversas graves. eventos.

⁹Además, los miembros del DMC no deberían tener ningún conflicto de intereses que pudiera influir en los datos de los resultados. La FDA también ha recomendado el uso de un modelo de “estadístico independiente” para analizar datos provisionales que sea independiente del investigador principal y del patrocinador del ensayo y que informe resultados imparciales al DMC.¹⁰

Monitorización de datos

Es necesario crear un comité de seguimiento de datos (DMC) independiente que dé prioridad a la seguridad y los intereses de los sujetos inscritos y examine la autenticidad de los datos, así como la realización del ensayo clínico.⁹

Monitoreo en sitio: se lleva a cabo para rastrear cualquier discrepancia entre los datos de origen y los datos ingresados. También es particularmente útil ver si el personal del sitio está familiarizado con el documento del estudio y si ha demostrado responsabilidad para llevar a cabo el ensayo de manera ética y responsable.¹¹

Enfoque centralizado basado en riesgos: ICH GCP E6(R2) enfatiza la necesidad de un monitoreo centralizado para reducir el número de visitas al ensayo por parte del monitor clínico y permitir la detección remota de datos confiables y no confiables por parte de los estadísticos u otro personal de gestión de datos.^4,11

Monitoreo basado en riesgos: La empresa patrocinadora debe desarrollar un plan sólido de gestión de riesgos para prevenir o mitigar cualquier riesgo para los seres humanos mediante la supervisión de la realización del ensayo y el seguimiento de la calidad de los datos en todos los sitios del ensayo.¹¹

Auditorías de integridad de datos¹²

• Las auditorías específicas buscan datos o metadatos que anteriormente pasaron desapercibidos, como datos eliminados o no verificados, mal utilizados, huérfanos o reprocesados.
• Todo el ciclo de vida de los datos debe estar sujeto a escrutinio por parte de todos los departamentos involucrados en el ensayo, como, entre otros, gestión de datos, seguridad, gestión de riesgos de calidad y estadísticos para cuestiones de cumplimiento en áreas de gestión de datos y control de acceso a datos.^4,8
• Incentivación innecesaria para resultados rápidos o datos de ensayos de fase II de alto riesgo deben ser monitoreados de cerca para detectar actividades sin escrúpulos.
• Se debe dar ponderación a los datos sin procesar, y no a los informes resumidos, y se debe retroceder a los resultados para detectar cualquier problema de cumplimiento.

Conclusión

Para evitar enormes repercusiones financieras y pérdidas de negocios, las empresas patrocinadoras y las CRO deben poner suficiente énfasis en mantener la integridad de los datos en cada paso del estudio clínico para su integridad, precisión y coherencia.

Fuentes

1. Bauchner H, Fontanarosa Phil B, Flanagin A et al. Mala conducta científica y revistas médicas. 2018;320(19):1985-1987 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2708590

2. George SL y Buyse M. Fraude de datos en ensayos clínicos. Clin Investig (Londres). 2015; 5 (2): 161 – 173.

3. Michalek AM, Hutson AD, Wicher CP et al. Los costos y las consecuencias subestimadas de la mala conducta en la investigación: un estudio de caso. PLoS Med. 2018;7(8):e1000318. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000318

4. Rutherford M. ICH E6(R2) e integridad de los datos: cuatro principios clave. Investigador Clínico. 2018 April;32(4):doi:10.14524/CR-18-4021. https://acrpnet.org/2018/04/17/ich-e6r2-data-integrity-four-key-principles/

5. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/an-analysis-of-fda-fy-drug-gmp-warning-letters-0003 Consultado el 26 de abril de 2019

6. Moody LE y McMillan S. Mantenimiento de la integridad de los datos en ensayos clínicos aleatorios. Nur Res. 2002 Mar-Apr;51(2):129-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11984384

7. http://firstclinical.com/fda-gcp/?show=MonitoringvAuditing&search=compliance&type=&page=1 Consultado el 26 de abril de 2019

8. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-good-clinical-practice-compliance-relation-trial-master-file-paper/electronic-content-management-archiving-audit-inspection-clinical-trials_en.pdf Consultado el 26 de abril de 2019

9. Fleming TR, Sharples K, McCall J et al. Mantener la confidencialidad de los datos provisionales para mejorar la integridad y credibilidad del ensayo. Ensayos Clin. 2008;5(2):157-67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2703711/

10. Ellenberg SS. Proteger a los participantes de ensayos clínicos y proteger la integridad de los datos: ¿estamos afrontando los desafíos? PLoS Med. Junio ​​de 2012; 9(6):e1001234.

11. https://www.thefdagroup.com/thefdgroup-blog/conducting-data-integrity-audits-a-quick-guide Consultado el 26 de abril de 2019.

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