医学科学的进步在很多方面造福了人类。 然而，在临床试验过程中，科学、道德、伦理方面的不当行为不断被揭露，震惊了科学界和公众。 这导致美国于1979年成立了一个正式组织，即“涉及人类受试者的生物医学研究国际道德准则”，以保护和维护试验受试者的利益。 随后，许多国家起草了自己的良好临床实践（GCP）指南。 然而，随着在多个国家进行的临床试验数量不断增加，有必要制定统一的临床试验指南。 这催生了 1996 年国际协调会议 (ICH)-GCP 指南，旨在提供统一标准，促进各国监管机构接受临床试验数据。 随着时间的推移，许多国家采用了 ICH-GCP 指南来制定自己的指南。 印度也紧随其后，印度医学研究委员会（ICMR）推出了《人体生物医学研究伦理指南》，该指南不断修订和修订，以确保临床试验以最高质量进行，优先考虑人类的福祉。涉及科目1

印度——全球目的地

由于以下几个因素，印度正在成为许多国际公司最喜欢的临床试验目的地：

☉ 有利的监管环境： 国际协调和有利的监管流程（例如研究性新药的快速审批）使印度临床研究环境更适合进行临床试验。 市场趋势显示，印度临床试验行业从12年的987亿美元复合年增长率（CAGR）约为500%（2017.1,2,3,4,5亿美元）.XNUMX

☉ 训练有素的人力： 拥有熟练的医疗保健专业人员，他们是不同治疗领域的专家，精通英语，并确保遵守 ICH-GCP 指南。1,2,3

☉ 技术基础设施： 世界一流的数据管理和信息技术及相关服务技术。1,2,3

☉ 患者库： 大量未接受治疗且具有不同基因和种族构成的人群。 随着印度城市化程度的不断提高，城乡之间的联系更加紧密，从不同地理区域招募患者变得更加方便。 此外，由于生活方式的改变导致糖尿病、癌症等急慢性疾病的发病率和患病率较高。 这种与生活方式相关的疾病开启了在这些疾病领域进行更多临床试验的可能性。1,2,3,6

☉ 易于招募： 在美国等国家，大约86%的临床试验未能招募到所需数量的受试者，导致延误近一年。 这一延误使赞助商公司损失了数百万美元。 延迟招募的部分原因是患者不愿意参与、严格的安全要求以及高额的补偿方案。 由于试验合规性和透明度的提高，特别是最近发布的 2019 年新药和临床试验规则，其中包括用于快速跟踪批准临床试验的更新规则和法规，印度提供了相对轻松地招募患者的可能性。 在经济快速增长的国家中，印度的招聘网站增长率约为 22.6%，其中增长率最高的是中国（约 36%）。1,2,7,8

☉ 有竞争力的成本 – 成本效益是许多试验转移到印度的推动因素。 据估计，开发新药的成本比美国或欧盟所需的成本低近 50%。 1,2,3

印度临床研究的未来

中央药品标准控制组织 (CDSCO) 正在制定干细胞研究、生物仿制药和医疗器械的具体指南，以保护患者并鼓励该国的临床研究和开发。 印度临床行业在 2015 年之前因道德和质量问题经历了一段平静期后，赞助商代表和 CDSCO 监管团队之间的公开沟通有助于重新考虑印度作为一个潜在的全球目的地，以招募不同人群参加临床试验。严格遵守 ICH-GCP 指南。6

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生物仿制药或生物仿制药是具有庞大而复杂结构的生物治疗产品，在安全性、有效性和质量等各方面都与其创新产品相似。

研究人员和制药行业有一种明显的迫切感： 开发生物仿制药 其受欢迎程度预计在未来几年将会上升，特别是在开发患者易于获得且负担得起的低成本生物仿制药方面。

市场趋势显示北美继续主导全球肿瘤学 生物仿制药市场 其次是欧洲、亚太地区、拉丁美洲、中东和非洲。 预计到 45 年，该市场将从目前约 2026 亿美元的市场增至约 6 亿美元。

了解本地和全球市场需求对于公司、研究机构和投资者研究生物仿制药市场的动态变化至关重要。 按产品、癌症类型以及医院/在线/零售药店等目标最终用户对生物仿制药进行细分，对于帮助行业做出明智的业务决策特别有用。 产品细分还有助于评估项目的可行性，以便制药行业能够专注于开发安全且商业上可行的产品。 全面的分析、健全的法律和监管框架、医疗保健专业人员的继续医学教育以及公众意识的提高无疑将增加生物仿制药的采用，并帮助生物仿制药市场在竞争中向前发展。

数据完整性的重要性

科学界见证了临床试验数据完整性历史上一些最严重的悲剧。 从 2015 年至今，《美国医学会杂志》(JAMA) 和 JAMA 网络期刊已发布至少 18 份通知，表达对数据错误和/或数据伪造的担忧。

¹ 例如，日本麻醉师协会 (JSA) 于 2012 年审查了日本麻醉师和研究人员进行的治疗术后恶心和呕吐的试验，发现了令人震惊的启示。

从试验中获得的数据要么完全是捏造的，要么是欺诈性的，麻醉师发表的大约 210 篇论文存在伪造数据。

² 数据完整性缺陷造成了重大收入损失，直接成本估计接近 525,000 美元，间接成本约为 1.3 万美元。³

这种科学不端行为敲响了警钟，要求加强监管药物开发和药物使用的法规和法律。

科学家们承认，为了保护人类受试者，每个阶段都需要数据完整性，从 临床前开发 药物警戒。

什么是数据完整性？

数据完整性是指从数据创建、归档、扫描、保留和销毁的整个生命周期中完整、准确、一致和可靠的纸质或电子数据。

⁴ 更新后的国际协调委员会良好临床实践指南 (ICH GCP E6[R2]) 重申了数据完整性的必要性以及在整个研究过程中监测临床数据的重要性。

美国食品和药物管理局 (FDA) 使用 ALCOA 缩写来定义对数据完整性的期望。⁴

数据合规性问题

FDA 以数据完整性方面的合规问题为由，向美国 (US) 以外的多个国家发出了良好生产规范 (GMP) 警告信。 图 1 显示中国收到的 GMP 警告信最多，其次是印度和欧洲。⁵

图 1 美国境外的 GMP 警告信问题⁵

数据完整性检查站

可以通过检查以下区域来监控数据完整性：⁶

• ►源数据验证（SDV)
• ►数据访问与控制
• ►数据收集相关人员的培训
  例如调查人员、数据处理人员、分析师、现场工作人员和报告撰写者
• ►数据监控： 现场、集中、基于风险的监控
• ►临床试验质量保证单位（QAU）：一些申办者设立内部 QAU 或外部 QAU 合同研究组织 (CRO) 以确定试验是否符合标准操作程序 (SOP) 和 FDA 法规。 QAU 还消除了内部偏差的风险。 然而，监管法律并未强制要求建立 QAU。⁷
• ►临床试验审核

SDV

严格遵守临床试验记录中的良好记录规范 (GDP) 是确保数据完整性的一种方法。 纸质记录以及电子记录和签名均应遵循 GDP。

同样重要的是需要保留和组织临床试验开始前、试验期间以及试验完成或终止后所需的基本文件。

保存在申办者地点和研究者地点的重要文件集合称为临床试验主文件 (TMF)。 TMF 在促进试验实施和管理方面发挥着重要作用，从而保证临床试验各个阶段的数据完整性和 GCP 合规性。 TMF 是在审核或检查期间审查的文件。⁸

许多制药公司现在正在转向电子 TMF (e-TMF)，以便更轻松地管理涉及众多部门或 CRO 的大型复杂临床试验。

数据访问和控制

处理临床试验数据时必须谨慎。 在临床试验的所有阶段，包括中期数据结果，都应保持数据的保密性。

⁹ 篡改数据的能力，例如更改、删除或伪造数据，应通过明确划分的角色来限制。 这还可以防止类似角色之间可能妨碍数据完整性的潜在利益冲突。⁴

美国国立卫生研究院 (NIH) 规定，只有数据和安全监测委员会 (DSMB) 的投票成员才有权查看中期分析结果，除非情况需要共享数据，例如在严重不利的情况下事件。

⁹此外，DMC 成员不应存在任何影响结果数据的利益冲突。 FDA 还建议使用“独立统计学家”模型来分析独立于主要研究者和试验申办者的中期数据，并向 DMC 报告公正的结果。¹⁰

数据监测

有必要设立独立的数据监测委员会（DMC），优先考虑入组受试者的安全和利益，审查数据的真实性以及临床试验的进行。⁹

现场监控： 执行此操作是为了追踪源数据和输入数据之间的任何差异。 查看现场工作人员是否熟悉研究文件以及工作人员是否表现出以道德和负责任的方式进行试验的责任也特别有用。¹¹

基于风险的集中方法： ICH GCP E6(R2) 强调需要进行集中监测，以减少临床监测员的试验访问次数，并允许统计学家或其他数据管理人员远程发现可靠和不可靠的数据。^4,11

基于风险的监控： 申办公司需要制定健全的风险管理计划，通过监督试验实施和监测试验地点的数据质量来预防或减轻对人类受试者的任何风险。¹¹

数据完整性审核¹²

• 特定的审计会查找以前未被注意到的任何数据或元数据，例如已删除或未经检查、误用、孤立或重新处理的数据。
• 整个数据生命周期应受到参与试验的所有部门的审查，例如但不限于数据管理、安全、质量风险管理以及统计人员在数据管理和数据访问控制方面的合规问题。^4,8
• 为了快速获得结果或数据而进行不必要的激励 高风险 II 期试验 应严密监控不法行为。
• 应重视原始数据，而不是总结报告，并且应针对任何合规问题回溯结果。

结论

为了避免巨大的财务影响和业务损失，申办公司和 CRO 应充分重视维护临床研究每一步的数据完整性，确保其完整性、准确性和一致性。

来源

1. Bauchner H、Fontanarosa Phil B、Flanagin A 等。 科学不端行为和医学期刊。 2018;320(19):1985-1987 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2708590

2. George SL 和 Buyse M。临床试验中的数据欺诈。 临床研究（伦敦）。 2015; 5（2）：161-173。

3. Michalek AM、Hutson AD、Wicher CP 等。 研究不端行为的成本和未被充分认识的后果：案例研究。 PLoS Med. 2018;7(8):e1000318. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000318

4. Rutherford M. ICH E6(R2) 和数据完整性：四个关键原则。 临床研究员。 2018 April;32(4):doi:10.14524/CR-18-4021. https://acrpnet.org/2018/04/17/ich-e6r2-data-integrity-four-key-principles/

5. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/an-analysis-of-fda-fy-drug-gmp-warning-letters-0003 访问日期：26 年 2019 月 XNUMX 日

6. Moody LE 和 McMillan S. 在随机临床试验中保持数据完整性。 努尔雷斯. 2002 Mar-Apr;51(2):129-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11984384

7. http://firstclinical.com/fda-gcp/?show=MonitoringvAuditing&search=compliance&type=&page=1 访问日期：26 年 2019 月 XNUMX 日

8. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-good-clinical-practice-compliance-relation-trial-master-file-paper/electronic-content-management-archiving-audit-inspection-clinical-trials_en.pdf 访问日期：26 年 2019 月 XNUMX 日

9. 弗莱明 TR、沙普尔斯 K、麦考尔 J 等。 维护中期数据的机密性，以提高试验的完整性和可信度。 临床试验. 2008;5(2):157-67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2703711/

10.艾伦伯格党卫军。 保护临床试验参与者并保护数据完整性：我们是否应对挑战？ PLoS Med。 2012 年 9 月；6(1001234)：eXNUMX。

11. https://www.thefdagroup.com/thefdgroup-blog/conducting-data-integrity-audits-a-quick-guide 26 年 2019 月 XNUMX 日访问。

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