소개

마스터 프로토콜에 대한 지난 블로그에서 우리는 마스터 프로토콜의 정의, 임상 시험에서 마스터 프로토콜을 사용하는 유형 및 이점에 대해 논의했습니다. 오늘 기사에서는 종양학에 대한 마스터 프로토콜을 설계하는 동안 고려해야 할 매개변수를 제시하고자 합니다. 약물 및 생물 제제. 마스터 프로토콜을 준비하는 동안 다음과 같은 다양한 매개변수가 고려됩니다.

• 특정 설계 고려 사항
• 바이오마커 개발 고려사항
• 통계적 고려 사항
• 안전 고려 사항
• 규제 고려 사항

마스터 프로토콜의 특정 설계 고려 사항

1. 단일 공통 컨트롤 암 사용

FDA는 단일 질병에 대해 여러 약물을 평가하는 마스터 프로토콜을 개발하는 동안 현재 시스템 기관 분류(SOC)를 갖춘 단일 대조군을 사용할 것을 권장합니다. 대상 모집단에 대한 SOC는 다음과 같은 경우 시험 수행 중에 변경될 수 있습니다. 이전 SOC를 기반으로 환자를 무작위 배정하는 것을 비윤리적으로 만드는 신약 승인 또는 과학적 증거. 그러한 상황에서 FDA는 프로토콜, SAP 및 프로토콜 정보 동의 문서가 새로운 SOC를 대조로 포함하도록 수정될 때까지 의뢰자에게 환자 등록을 중단할 것을 권장합니다.

2. 두 가지 이상의 임상시험용 약물의 새로운 조합

두 가지 이상의 연구용 의약품이 복합 제품으로 포함되는 마스터 프로토콜을 작성하는 동안 의뢰자는 다음을 요약해야 합니다.

• 복합제품의 안전성
• 복합제품의 약리학
• 각 임상시험용 의약품의 예비 유효성 데이터
• 해당 의약품을 복합제품으로 사용하는 근거
• 두 가지 이상의 연구용 약물을 병용 투여할 때 시너지 효과(있는 경우)에 대한 증거.

FDA는 스폰서가 모든 경우에 항종양 활성이 있는 각 약물에 대한 권장 2상 용량(RPXNUMXD)을 확인해야 한다고 강력히 권장합니다.

3. 여러 바이오마커를 표적으로 하는 약물에 대한 연구

스폰서가 시험에 대한 환자 선호도를 안내하기 위해 하나 이상의 바이오마커를 사용할 계획인 경우 FDA에서는 바이오마커 연구 전략에 대한 초기 논의를 적극 권장합니다. 적격 환자 할당을 위한 정의된 계획이 있어야 합니다. 환자 선택 연구는 여러 바이오마커를 표적으로 하는 약물과 관련된 마스터 프로토콜에 대해 잘 정의된 매개변수를 사용하여 분석적으로 확인되어야 합니다.

4. 치료군 추가 및 중단

시험을 시작하기 전에 의뢰자는 마스터 프로토콜과 해당 SAP가 연구에 새로운 실험 부문을 도입하고 중간 분석을 기반으로 표본 크기를 재추정하는 등 적응에 기여할 조건을 식별하는지 확인해야 합니다. 결과를 얻거나 무익함의 규칙에 따라 실험 부문을 중단합니다.

5. 독립 데이터 모니터링 위원회(IDMC)

마스터 프로토콜에는 유효성 결과 모니터링에 참여하는 IDMC의 세부 정보와 안전성 결과 모니터링에 참여하는 ISAC(독립 안전성 평가 위원회)의 세부 정보를 제공해야 합니다. 그러나 IDMC는 안전성과 유효성의 기능을 모두 수행할 수 있습니다. 종양학 약물을 시판하기 위해 시판 신청의 기초가 하나 이상의 하위 연구와 관련된 경우, FDA는 맹검 종양 기반 평가를 수행하기 위해 독립적인 방사선 검토 위원회를 포함시킬 것을 권장합니다.

바이오마커 개발 고려사항

            바이오마커 정의 집단을 평가하는 마스터 프로토콜은 해당 특정 바이오마커의 사용에 대한 이론적 근거를 설명해야 합니다. 의뢰자는 분석적으로 검증된 체외 진단(IVD) 테스트를 채택하고, 샘플 수집, 취급 절차, 테스트 및 분석 계획을 다음과 같이 수립해야 합니다. 가능한 한 일찍. 의뢰자는 임상 결과가 해석 가능한지 여부를 결정하기 위해 FDA(CDRH 또는 CBER)에 IVD의 분석 검증 데이터를 제출해야 할 수도 있습니다.

통계적 고려사항

스폰서가 포괄적 임상시험 설계에 무작위 배정을 도입하는 경우 FDA는 가능한 경우 표준 대조 부문을 사용할 것을 권고합니다. 베이지안 통계 방법 또는 부문 제외, 표본 크기 수정 또는 기타 적응 전략 구현을 위한 기타 방법을 사용할 수 있습니다. 마스터 프로토콜을 준비 중입니다. SAP에는 업계를 위한 FDA 지침에 설명된 베이지안 또는 기타 방법의 구현에 대한 세부 정보가 포함되어야 합니다. 적응형 설계 임상 시험 의약품 및 생물학적 제제의 승인을 지원하기 위한 임상 시험 강화 전략에 대한 지침. 마스터 프로토콜에 대한 통계적 고려 사항은 네 가지 방법으로 전략을 세울 수 있습니다.

1. 무작위화되지 않은 활동 추정 설계
2. 무작위 디자인
3. 적응형/베이지안 설계를 사용하는 마스터 프로토콜
4. 바이오마커 정의 하위 그룹이 포함된 마스터 프로토콜

안전 고려 사항

의뢰자는 모든 마스터 프로토콜의 안전성과 효능을 평가하기 위해 체계적인 ISAC 또는 IDMC 팀을 구현해야 합니다. 이 위원회의 구성과 책임 정의는 IND에 잘 정의되어 있어야 합니다. 의뢰자는 IRB 또는 IEC가 마스터 프로토콜을 검토하고 승인할 때까지 임상 시험을 시작해서는 안 됩니다. FDA는 마스터 프로토콜의 IRB 분석을 촉진하기 위해 중앙 IRB의 사용을 권장합니다. 스폰서는 연간보다 더 정기적으로 마스터 프로토콜의 안전성 검토를 수행하고 조사자에게 세부 정보를 제공해야 합니다. 마스터 프로토콜에 연구에 소아 환자를 포함하라는 제안이 포함되어 있는 경우, FDA는 IRB에 소아 환자를 포함하도록 권고합니다. 부모의 승인 및 동의를 포함하여 임상 조사에 소아 환자를 등록하기 위한 규제 기준에 대한 전문 지식을 갖춘 팀의 종양학 전문가. 사전동의서는 검토를 위해 IRB에 제출되어야 합니다.

추가 규제 고려 사항

각 마스터 프로토콜은 새로운 IND로 FDA에 제출되어야 합니다. 이는 환자 안전을 저해할 수 있는 마스터 프로토콜의 정교함으로 인한 잘못된 의사소통을 피하기 위해 수행됩니다. 의뢰자가 종양학 약물 또는 생물학적 제제에 대한 하나 이상의 적응증에 대해 임상 시험을 수행하는 경우, IND는 혈액학실로 전달되어야 하며 승인을 위해 CDER 또는 CBER의 종양학 제품.

명시

마스터 프로토콜: 종양학 약물 및 생물학적 제제의 개발을 촉진하기 위한 효율적인 임상 시험 설계 전략, 업계 지침, 초안 지침. 미국 보건복지부, 식품의약청, 2018년 XNUMX월.

매년 많은 새로운 치료법이 승인되면서 제약 시장에서는 생물학적 제제에 대한 수요가 기하급수적으로 증가했습니다. 에서 생물분석 커뮤니티, 거대 분자에 대한 연구가 이제 뜨거운 논의 주제입니다.

새로운 MS 기반 기술이 제공하는 엄청난 기회와 결합하여 치료제로서 펩타이드와 단백질의 눈덩이처럼 불어나는 중요성은 생물분석 과학자들에게 새로운 세계를 열어주었습니다.

효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)과 같은 리간드 결합 분석(LBA) 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 개별 펩타이드의 UV 식별은 생물학적 약물 정량을 위한 표준 방법입니다.

그러나 이러한 방법은 일반적으로 개발에 비용이 많이 들고 시간이 많이 걸리며 선택성과 항체 교차 반응성이 제한되어 있습니다.

이로 인해 간섭 특이성이 부족하고 배경 수준이 높아서 사양을 충족하는 데 적합하지 않습니다. 바이오제약 산업 감도와 재현성을 높여 다양한 단백질과 펩타이드를 식별합니다.

직렬 질량 분석법(LC-MS-MS)과 결합된 액체 크로마토그래피는 1980년대부터 제약 실험실에서 소분자 생체 분석에 널리 사용되었습니다.

더 작은 분자와 마찬가지로 LC-MS-MS도 생물학적 제제에 이점을 제공합니다.

• LC-MS-MS에는 분석물질의 화학적 특성을 직접 평가하기 때문에 항체의 교차 반응이 발생하지 않습니다.
• 이는 탁월한 선택성을 제공하여 낮은 수준에서도 큰 선형 동적 범위에 걸쳐 극도로 상동성인 이소형을 정밀도와 정확도로 식별하고 정량화할 수 있습니다.
• LC-MS/MS는 높은 처리량 성능 외에도 높은 분석 감도와 선택성으로 인해 정신분열증 환자의 XNUMX세대 및 XNUMX세대 항정신병 약물 농도를 측정하는 주요 기술로 간주되어 왔습니다.

질량 분석기는 다음과 같은 이유로 LBA에 비해 펩타이드 및 단백질 분석에 대한 관심이 높아졌습니다.

• LBA는 결합 친화도와 3D 형태 구조를 기반으로 분자를 감지하지만 단백질과 그 대사산물을 구별하지 못할 수도 있습니다.
• LBA와 대조적으로, MS 기반 접근법은 잠재력을 갖고 있으며 신진대사가 신뢰할 수 있는 LBA 데이터를 방해하는 상황에서 변하지 않은 펩타이드/단백질 수준에 대한 보다 정확한 데이터를 생성할 수 있습니다.
• MS 기술은 일반적으로 약물의 절대 농도를 제공합니다. 이는 LBA 방법에 대한 분석 형식에 따라 달라질 수 있으며 약물의 절대 농도 또는 자유 농도를 제공할 수 있습니다.

그러나 LC-MS-MS 기반 고분자 약물의 생체분석 이는 샘플 처리의 어려움과 큰 분자의 정량화를 위한 추출 조치와 같은 다양한 새로운 장애물을 제기합니다.

그 이유는 다음과 같습니다.

• 생물학적 매트릭스의 배경 펩타이드와 단백질은 관심 있는 바이오치료제 분자와 경쟁하여 간섭 문제를 일으키고 정확도에 영향을 미칩니다.
• 정량화 과정에서 유의미한 증거가 부족한 이유는 혈청에 순환할 수 있는 자유 약물을 포착할 수 없기 때문입니다.

최근에는 이러한 모든 문제를 해결하는 데 도움이 될 수 있는 많은 LC-MS-MS 기술 발전이 이루어졌습니다.

특히, 최근 삼중 사중극자 장비의 이온화 효율과 이온 전달의 증가로 감도가 크게 향상되어 피코그램 또는 서브펨토그램 수준에서 생물학적 제제를 검출할 수 있게 되었습니다.

LC-MS-MS 내부 기술의 발전에는 검출기에 더 많은 이온을 제공하는 향상된 이온 충돌 포커싱뿐만 아니라 생체 분석 감도와 효율성을 높이기 위한 검출기의 동적 범위 업그레이드도 포함됩니다.

최근 LBA 면역친화성 강화와 LC-MS-MS 정량화를 통합하여 LBA를 LC-MS-MS 기술의 민감도 및 선택성과 통합하여 더 높은 정밀도와 더 넓은 면역 포획 기능을 제공하는 데 대한 관심이 높아지고 있습니다.

자동 컬럼 전환 LC-MS/MS, MEPS(미세추출 충진 흡착제)/LC-MS/MS 및 DPX(일회용 피펫 추출)/LC-MS/MS는 거대 분자를 정량화하는 데 사용되는 최근 기술 중 일부입니다. .

큰 분자의 생체 분석을 위해 LC-MS/MS 기반 기술을 사용할 때 두 가지 주요 방법이 널리 사용됩니다.

1. Intact 분석물질 LC-MS(/MS) 접근 방식

이 접근법은 일반적으로 4~8kDa 미만의 분자량을 갖는 펩타이드, 작은 단백질 및 올리고뉴클레오티드에 주로 사용됩니다.

2. 분해 단계를 사용한 LC-MS/MS 접근 방식

이 접근법은 더 복잡하며 주로 단백질이나 더 큰 펩타이드에 사용됩니다. 이 접근 방식에는 단백질/펩타이드가 더 작은 펩타이드로 소화되는 손상되지 않은 분석물 접근 방식 외에 (효소적) 소화 단계가 포함됩니다.

오늘날에는 원형 분석물질과 분해된 분석물질 접근 방식 모두에 대한 정량화를 위해 기존 LC-MS/MS 삼중 사중극자 기기를 사용하는 것이 가장 일반적입니다.

기존 표준에 따르면 4-6-15(QC 샘플 15개 중 4개는 공칭 값의 6% 이내여야 함)가 대규모 분자 LC-MS/MS 분석에 대한 승인 기준으로 사용됩니다. 특히 하이브리드 LC-MS/MS 접근 방식을 사용하는 경우 더 큰 손상되지 않은 분석물에 대해 20-XNUMX-XNUMX 승인 요구 사항이 제안됩니다.

펩타이드 분석을 위한 표지된 펩타이드 또는 표지된 손상되지 않은 단백질 또는 표지된 시그니처 펩타이드를 내부 표준(IS)으로 사용하여 성공적인 LC-MS/MS 분석법을 확립할 수 있습니다.

ICH와 FDA는 거대 분자 생체분석 연구를 표준화하는 데 도움이 되는 여러 지침 문서를 발행했습니다. 이러한 권장 사항은 해당 규제 기관의 웹사이트에서 확인할 수 있습니다.

LC-MS-MS 기술은 생물학적 생물학적 분석에 더 적합하도록 발전했지만, 새로운 생물학적 제제를 만들고 측정해야 하는 비전문가에게는 다양한 질량 분석 기술 및 기법, 시료 준비 방법 및 시약이 부담스러울 수 있습니다.

장비 및 소프트웨어의 새로운 발전은 생체분석 테스트의 일관성과 효율성에 상당한 변화를 가져와 환자 안전에 중요한 영향을 미치면서 보다 정확하고 규정을 준수하는 결과를 제공할 것입니다.

참조

1. Suma Ramagiri, LC–MS–MS를 사용한 생물분석 동향. 칼럼, 칼럼-12-07-2015, 11권, 22호.
2. Magnus Knutsson, Ronald Schmidt & Philip Timmerman, 규제된 생물분석 환경에서 거대 분자의 LC–MS/MS – 어떤 허용 기준을 적용해야 합니까? 미래과학, 바이오분석 VOL. 5, 아니요. 18, https://doi.org/10.4155/bio.13.193

개요

영국은 잉글랜드, 스코틀랜드, 웨일스, 북아일랜드로 이루어져 있습니다. 유럽 ​​북서부에 있는 섬나라이다. 1년 2020월 XNUMX일 영국이 유럽연합(EU)에서 탈퇴해 '제XNUMX국'이 되는 것을 브렉시트(Brexit)라고 한다.

31년의 유예 기간을 제공한 탈퇴 계약은 2020년 1월 2021일에 종료되었습니다. 따라서 의약품 및 의료 제품 규제 기관(MHRA)은 XNUMX년 XNUMX월 XNUMX일부터 의약품 및 의료 기기에 대한 영국의 독립 기관이 되었습니다.

브렉시트는 영국과 EU의 미래에 직간접적인 영향을 미칠 것입니다. 임상 시험. 브렉시트가 제약회사에 미치는 영향은 EU 임상시험 규정(EU CTR)의 향후 시행과 관련된 규제 조정 수준에서 볼 수 있습니다.

임상 연구 분야 최고의 연구 대학으로 전임상영국에는 강력한 규제 및 IP 안전 구조가 있으며 영국은 제약 산업의 세계적 중심지가 되었습니다.

또한 대부분의 제네릭 제약회사는 영국 주소로 등록되어 있습니다. 따라서 EU 탈퇴는 양측 모두에 막대한 시간과 투자가 소요되는 엄청난 구조적 변화로 이어질 것입니다.

브렉시트가 임상시험 아웃소싱에 미치는 영향

지금까지 유럽에 기반을 둔 많은 제약 회사는 영국에 기반을 둔 CRO(임상 연구 기관) 및 CMO(수탁 제조 기관)에 프로젝트를 아웃소싱했습니다.

브렉시트 이후 이러한 시나리오는 변경될 수 있습니다. 현재 유럽연합 집행위원회는 영국 당국이 제57조에 부분적으로 접근할 수 있으며 EudraVigilance 데이터베이스에도 부분적으로 접근할 수 있다는 결정을 내렸습니다.

브렉시트로 인해, CRO 영국에 위치한 CMO는 더 이상 EU 회원국이 아니며 이는 임상시험용 의약품(IMP) 전달을 위한 임상시험의 유럽 부분에 극적인 영향을 미칠 것입니다.

브렉시트 이후 공급망에 대한 임상시험의 영향은 재정적, 경제적으로 큰 부정적인 영향을 미치기 때문에 신약 개발 과정을 완전히 혼란에 빠뜨릴 것입니다. 브렉시트는 약물 및 임상 시험용 의약품(IMP)에 대한 접근, 결과, 자금 조달 및 임상 시험 인력과 관련된 임상 시험 및 약물 발견 시나리오에 영향을 미칠 수 있습니다.

EU에서 수행되는 BE 연구의 경우, 기준 제품은 지침 8/3의 10(10), 10a, 2001b 또는 83c조에 따라 연합에서 승인된 RefMP(UK 기준 제품)로 만들어질 수 있습니다. /EC.

새로운 MA가 승인된 경우 영국에서 공급된 의약품을 사용하여 수행된 생물학적 동등성 연구를 EMA가 사용할 수 있다는 점을 의뢰자와 CRO가 이해하는 것이 중요합니다. 해당 BE 연구를 사용하여 31년 2020월 XNUMX일 이전에 부여되었습니다.

결론

영국은 2위^nd 미국에 이어 인도 제약 수출의 목적지. 일부 CRO에는 자신의 역할과 책임을 잘 알고 있는 재능 있는 개인들로 구성된 내부 Brexit Task Force가 있습니다.

CRO는 비용이 많이 드는 임상시험 지연 및 중단을 피하기 위해 영국과 EU의 새로운 규제 프로세스에 참여하고 이를 활용할 준비를 하고 있습니다. 그러나 여전히 많은 질문에 답이 없습니다.

가장 큰 문제 중 하나는 임상 시험을 위해 영국에서 EU로 재료를 운송하는 것과 관련된 불만 사항입니다. 관련된 자원봉사자들이 어떤 위험에 처하게 될까요? 아니면 국제적인 경계로 인해 임상시험이 지연되고 현장 관리가 어려워지게 될까요? 아니면 임상 연구 수행에 있어 영국의 제약 후원자들 사이에 무관심을 초래할 수 있는 관세 부과가 있을 것입니까?

따라서 BREXIT 이후 CRO에 어떤 일이 일어날지 지켜보는 것은 흥미로울 것입니다. 그러나 영국과 EU가 인도 전체 제약 매출의 15~18% 미만을 차지하기 때문에 BREXIT가 인도 제약회사에 미치는 영향은 거의 없을 것으로 예상됩니다.

참고자료

1. 브렉시트 이후 CRO 환경: 업데이트. 액세스 시간: https://dwlanguages.com/2018/02/22/cros-post-brexit/

2. Brexit 솔루션, Clinigen 임상 용품 및 관리. 액세스 시간: https://www.clinigencsm.com/brexit-solutions

3. 11년 2020월 520875일 아일랜드/북아일랜드 의정서 이행에 관한 이해관계자에 대한 질문 및 답변. 유럽 의학청(EMA/2020/XNUMX)
4. 브렉시트 이후 임상시험의 미래. 영국 암 연구, 국제 미래 학교(SOIF).