Importanza dell'integrità dei dati

La comunità scientifica è stata testimone di alcune delle peggiori tragedie nella storia dell’integrità dei dati degli studi clinici. Dall'anno 2015 ad oggi, le riviste The Journal of the American Medical Association (JAMA) e JAMA Network hanno pubblicato almeno 18 avvisi citando preoccupazione per errori e/o falsificazione dei dati.

¹ Ad esempio, gli studi condotti da un anestesista e ricercatore giapponese per il trattamento della nausea e del vomito postoperatori sono stati esaminati dalla Società giapponese di anestesisti (JSA) nel 2012 per trovare rivelazioni sorprendenti.

I dati ottenuti dagli studi erano totalmente falsificati o fraudolenti e circa 210 articoli pubblicati dall'anestesista avevano dati falsificati.

² Le carenze nell'integrità dei dati hanno causato una significativa perdita di ricavi, con costi diretti stimati intorno ai 525,000 dollari USA e costi indiretti pari a circa 1.3 milioni di dollari USA.³

Tale cattiva condotta scientifica è servita da campanello d’allarme per inasprire i regolamenti e le leggi per monitorare lo sviluppo e l’uso dei farmaci.

Gli scienziati hanno riconosciuto la necessità dell'integrità dei dati in ogni fase per salvaguardare i soggetti umani, a partire da sviluppo preclinico alla farmacovigilanza.

Che cos'è l'integrità dei dati?

L'integrità dei dati è definita come dati cartacei o elettronici che sono completi, accurati, coerenti e affidabili durante tutto il loro ciclo di vita dal momento della creazione, archiviazione, scansione, conservazione e distruzione dei dati.

⁴ Le linee guida aggiornate del Consiglio internazionale per l'armonizzazione per la buona pratica clinica (ICH GCP E6[R2]) ribadiscono la necessità di integrità dei dati e l'importanza del monitoraggio dei dati clinici durante lo studio.

La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti utilizza l'acronimo ALCOA per definire le aspettative rispetto all'integrità dei dati.⁴

Problemi di conformità dei dati

La FDA ha emesso lettere di avvertimento sulle buone pratiche di fabbricazione (GMP) a vari paesi al di fuori degli Stati Uniti, citando problemi di conformità sull'integrità dei dati. La Figura 1 mostra che la Cina ha ricevuto il maggior numero di lettere di avvertimento GMP, seguita da India ed Europa.⁵

Figura 1 Emissione di lettere di avvertimento GMP al di fuori degli Stati Uniti⁵

Posti di controllo dell'integrità dei dati

L’integrità dei dati può essere monitorata mantenendo un controllo sulle seguenti aree:⁶

• ►Verifica dei dati di origine (SDV)
• ►Accesso e controllo dei dati
• ►Formazione del personale coinvolto nella raccolta dati
  quali investigatori, responsabili del trattamento dei dati, analisti, personale del sito e autori di report
• ►Monitoraggio dei dati: Monitoraggio in loco, centralizzato e basato sul rischio
• ►Unità di garanzia della qualità degli studi clinici (QAU): Alcuni sponsor istituiscono QAU interni o QAU esterni con a organizzazione di ricerca a contratto (CRO) per accertare la conformità dello studio alle procedure operative standard (SOP) e alle normative FDA. I QAU eliminano anche il rischio di pregiudizi interni. Le leggi normative, tuttavia, non impongono la necessità di un QAU.⁷
• ►Audit degli studi clinici

SDV

La rigorosa aderenza alle buone pratiche di documentazione (GDP) nei registri degli studi clinici è un modo per garantire l’integrità dei dati. Il PIL dovrebbe essere seguito sia per i documenti cartacei che per quelli elettronici e le firme.

Altrettanto importante è la necessità di conservare e organizzare i documenti essenziali richiesti prima dell'inizio di una sperimentazione clinica, durante la sperimentazione e dopo il completamento o la conclusione di una sperimentazione.

La raccolta di documenti essenziali conservata presso la sede dello sponsor e quella dello sperimentatore è denominata master file della sperimentazione clinica (TMF). TMF svolge un ruolo importante nel facilitare la conduzione e la gestione della sperimentazione, consentendo così l'integrità dei dati e la conformità alle GCP in tutte le fasi della sperimentazione clinica. Il TMF è il documento che viene rivisto durante un audit o un'ispezione.⁸

Molte aziende farmaceutiche si stanno ora spostando verso il TMF elettronico (e-TMF) per una gestione più semplice di studi clinici ampi e complessi che coinvolgono numerosi dipartimenti o CRO.

Accesso e controllo dei dati

È necessario prestare attenzione durante la gestione dei dati provenienti dagli studi clinici. La riservatezza dei dati dovrebbe essere mantenuta durante tutte le fasi di una sperimentazione clinica, compresi i risultati dei dati provvisori.

⁹ La possibilità di manomettere i dati, ad esempio modificandoli, cancellandoli o falsificandoli, dovrebbe essere limitata delimitando chiaramente i ruoli. Ciò impedisce inoltre potenziali conflitti di interessi tra ruoli simili che potrebbero ostacolare l'integrità dei dati.⁴

Il National Institute of Health (NIH) afferma che solo i membri votanti del Data and Safety Monitoring Board (DSMB) dovrebbero essere autorizzati a prendere visione dei risultati delle analisi provvisorie, a meno che le circostanze non rendano necessario condividere i dati, come nel caso di gravi eventi avversi. eventi.

⁹Inoltre, i membri del DMC non dovrebbero avere alcun conflitto di interessi che possa influenzare i dati sui risultati. La FDA ha inoltre raccomandato l'uso di un modello di "statistico indipendente" per analizzare i dati provvisori, che sia indipendente dal ricercatore principale e dallo sponsor dello studio e riporti risultati imparziali al DMC.¹⁰

Data Monitoring

È necessario istituire un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (DMC) che dia priorità alla sicurezza e agli interessi dei soggetti arruolati e controlli attentamente l’autenticità dei dati e la conduzione della sperimentazione clinica.⁹

Monitoraggio in loco: viene effettuato per risalire ad eventuali discrepanze tra i dati di origine ed i dati inseriti. È inoltre particolarmente utile verificare se il personale del sito ha familiarità con il documento dello studio e se ha dimostrato la responsabilità di condurre la sperimentazione in modo etico e responsabile.¹¹

Approccio centralizzato basato sul rischio: ICH GCP E6(R2) sottolinea la necessità di un monitoraggio centralizzato per ridurre il numero di visite di prova da parte del monitor clinico e per consentire l'individuazione remota di dati affidabili e inaffidabili da parte di statistici o altro personale addetto alla gestione dei dati.^4,11

Monitoraggio basato sul rischio: L'azienda sponsor è tenuta a sviluppare un solido piano di gestione del rischio per prevenire o mitigare qualsiasi rischio per i soggetti umani supervisionando la condotta della sperimentazione e monitorando la qualità dei dati nei siti di sperimentazione.¹¹

Verifiche sull'integrità dei dati¹²

• Audit specifici rilevano eventuali dati o metadati che in precedenza passavano inosservati, come dati cancellati o non controllati, utilizzati in modo improprio, orfani o rielaborati.
• L'intero ciclo di vita dei dati dovrebbe essere sottoposto a controllo da parte di tutti i dipartimenti coinvolti nella sperimentazione, ad esempio, ma non solo, gestione dei dati, sicurezza, gestione del rischio di qualità e statistici per problemi di conformità nelle aree di gestione dei dati e controllo dell'accesso ai dati.^4,8
• Incentivazione non necessaria per risultati rapidi o dati da studi di fase II ad alto rischio dovrebbero essere attentamente monitorati per attività senza scrupoli.
• Dovrebbe essere data una ponderazione ai dati grezzi e non ai rapporti di sintesi e ai risultati per eventuali problemi di conformità.

Conclusione

Per evitare enormi ripercussioni finanziarie e perdite di affari, le aziende sponsor e le CRO dovrebbero porre sufficiente enfasi sul mantenimento dell'integrità dei dati in ogni fase dello studio clinico per la sua completezza, accuratezza e coerenza.

fonti

1. Bauchner H, Fontanarosa Phil B, Flanagin A et al. Cattiva condotta scientifica e riviste mediche. 2018;320(19):1985-1987 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2708590

2. George SL e Buyse M. Frode di dati negli studi clinici. Clin Investig (Londra). 2015; 5 (2): 161-173.

3. Michalek AM, Hutson AD, Wicher CP et al. I costi e le conseguenze sottovalutate della cattiva condotta nella ricerca: un caso di studio. PLoS Med. 2018;7(8):e1000318. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000318

4. Rutherford M. ICH E6(R2) e integrità dei dati: quattro principi chiave. Ricercatore clinico. 2018 April;32(4):doi:10.14524/CR-18-4021. https://acrpnet.org/2018/04/17/ich-e6r2-data-integrity-four-key-principles/

5. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/an-analysis-of-fda-fy-drug-gmp-warning-letters-0003 Accesso effettuato il 26 aprile 2019

6. Moody LE e McMillan S. Mantenimento dell'integrità dei dati negli studi clinici randomizzati. Nur Ris. 2002 Mar-Apr;51(2):129-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11984384

7. http://firstclinical.com/fda-gcp/?show=MonitoringvAuditing&search=compliance&type=&page=1 Accesso effettuato il 26 aprile 2019

8. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-good-clinical-practice-compliance-relation-trial-master-file-paper/electronic-content-management-archiving-audit-inspection-clinical-trials_en.pdf Accesso effettuato il 26 aprile 2019

9. Fleming TR, Sharples K, McCall J et al. Mantenere la riservatezza dei dati provvisori per migliorare l’integrità e la credibilità dello studio. Prove cliniche. 2008;5(2):157-67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2703711/

10. Ellenberg SS. Protezione dei partecipanti alla sperimentazione clinica e protezione dell'integrità dei dati: stiamo affrontando le sfide? PLoS Med. 2012 giugno;9(6):e1001234.

11 https://www.thefdagroup.com/thefdgroup-blog/conducting-data-integrity-audits-a-quick-guide Accesso effettuato il 26 aprile 2019.

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