Importance de l'intégrité des données

La communauté scientifique a été témoin de certaines des pires tragédies de l’histoire de l’intégrité des données des essais cliniques. Depuis 2015, le Journal of the American Medical Association (JAMA) et les revues du JAMA Network ont ​​publié au moins 18 avis faisant état de préoccupations concernant les erreurs et/ou la falsification des données.

¹ Par exemple, les essais menés par un anesthésiste et chercheur japonais pour traiter les nausées et vomissements postopératoires ont été examinés par la Société japonaise des anesthésiologistes (JSA) en 2012 et ont révélé des révélations surprenantes.

Les données obtenues lors des essais étaient soit totalement fabriquées, soit frauduleuses, et environ 210 articles publiés par l'anesthésiologiste contenaient des données falsifiées.

² Les failles dans l'intégrité des données ont entraîné une perte de revenus importante, les coûts directs étant estimés à près de 525,000 1.3 dollars américains et les coûts indirects s'élevant à environ XNUMX million de dollars américains.³

Une telle mauvaise conduite scientifique a servi de sonnette d’alarme pour renforcer les réglementations et les lois visant à surveiller le développement et l’utilisation de médicaments.

Les scientifiques ont reconnu la nécessité de garantir l'intégrité des données à chaque étape pour protéger les sujets humains, à commencer par développement préclinique à la pharmacovigilance.

Qu'est-ce que l'intégrité des données?

L'intégrité des données est définie comme des données papier ou électroniques qui sont complètes, exactes, cohérentes et fiables tout au long de leur cycle de vie depuis la création, l'archivage, la numérisation, la conservation et la destruction des données.

⁴ La mise à jour des lignes directrices du Conseil international d'harmonisation pour les bonnes pratiques cliniques (ICH GCP E6[R2]) réitère la nécessité de l'intégrité des données ainsi que l'importance de surveiller les données cliniques tout au long de l'étude.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis utilise l'acronyme ALCOA pour définir les attentes en matière d'intégrité des données.⁴

Problèmes de conformité des données

La FDA a émis des lettres d'avertissement relatives aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) à divers pays en dehors des États-Unis, citant des problèmes de conformité concernant l'intégrité des données. La figure 1 montre que la Chine a reçu le nombre maximum de lettres d'avertissement BPF, suivie de l'Inde et de l'Europe.⁵

Figure 1 : Problèmes liés aux lettres d'avertissement BPF en dehors des États-Unis⁵

Postes de contrôle de l'intégrité des données

L’intégrité des données peut être surveillée en contrôlant les domaines suivants :⁶

• ►Vérification des données sources (SDV)
• ►Accès et contrôle des données
• ►Formation du personnel impliqué dans la collecte de données
  tels que les enquêteurs, les processeurs de données, les analystes, le personnel du site et les rédacteurs de rapports
• ►Surveillance des données : Surveillance sur site, centralisée et basée sur les risques
• ►Unités d'assurance qualité des essais cliniques (QAU): Certains sponsors mettent en place des QAU internes ou des QAU externes avec un organisme de recherche sous contrat (CRO) pour vérifier la conformité des essais avec les procédures opérationnelles standard (SOP) et les réglementations de la FDA. Les QAU éliminent également le risque de biais interne. Cependant, les lois réglementaires n’imposent pas la nécessité d’une QAU.⁷
• ►Audits d'essais cliniques

SDV

Le strict respect des bonnes pratiques de documentation (BPD) dans les dossiers d’essais cliniques est un moyen de garantir l’intégrité des données. Le PIB doit être suivi pour les documents papier ainsi que pour les enregistrements et signatures électroniques.

Tout aussi importante est la nécessité de conserver et d’organiser les documents essentiels requis avant le début d’un essai clinique, pendant l’essai et après l’achèvement ou la fin d’un essai.

L'ensemble des documents essentiels conservés sur le site promoteur et sur le site enquêteur est appelé dossier principal d'essai clinique (TMF). TMF joue un rôle majeur en facilitant la conduite et la gestion des essais, permettant ainsi l'intégrité des données et la conformité aux BPC à toutes les étapes de l'essai clinique. Le TMF est le document qui est examiné lors d’un audit ou d’une inspection.⁸

De nombreuses sociétés pharmaceutiques s'orientent désormais vers le TMF électronique (e-TMF) pour faciliter la gestion des essais cliniques de grande envergure et complexes impliquant de nombreux départements ou CRO.

Accès et contrôle des données

Il est nécessaire de faire preuve de prudence lors de la manipulation des données issues des essais cliniques. La confidentialité des données doit être préservée pendant toutes les phases d'un essai clinique, y compris les résultats intermédiaires des données.

⁹ La possibilité de falsifier les données, par exemple de les modifier, de les supprimer ou de les falsifier, doit être limitée en délimitant clairement les rôles. Cela évite également les conflits d’intérêts potentiels entre des rôles similaires qui pourraient nuire à l’intégrité des données.⁴

Le National Institute of Health (NIH) déclare que seuls les membres votants du Data and Safety Monitoring Board (DSMB) devraient être autorisés à examiner les résultats des analyses intermédiaires, à moins que les circonstances ne rendent nécessaire le partage des données, comme dans le cas d'effets indésirables graves. événements.

⁹De plus, les membres du DMC ne devraient avoir aucun conflit d'intérêt qui pourrait influencer les données sur les résultats. La FDA a également recommandé l'utilisation d'un modèle de « statisticien indépendant » pour analyser les données provisoires, indépendant du chercheur principal et du sponsor de l'essai et qui rapporte des résultats impartiaux au DMC.¹⁰

Surveillance des données

Il est nécessaire de mettre en place un comité indépendant de surveillance des données (DMC) qui donne la priorité à la sécurité et aux intérêts des sujets inscrits et examine l'authenticité des données ainsi que la conduite des essais cliniques.⁹

Surveillance sur site : est effectuée pour retracer toute divergence entre les données sources et les données saisies. Il est également particulièrement utile de voir si le personnel du site connaît le document d’étude et s’il a fait preuve de responsabilité pour mener l’essai de manière éthique et responsable.¹¹

Approche centralisée basée sur les risques : ICH GCP E6(R2) souligne la nécessité d'une surveillance centralisée pour réduire le nombre de visites d'essais par le moniteur clinique et pour permettre la détection à distance de données fiables et non fiables par des statisticiens ou d'autres membres du personnel de gestion des données.^4,11

Surveillance basée sur les risques : La société sponsor est tenue d'élaborer un plan de gestion des risques solide pour prévenir ou atténuer tout risque pour les sujets humains en supervisant le déroulement des essais et en surveillant la qualité des données sur l'ensemble des sites d'essai.¹¹

Audits d'intégrité des données¹²

• Des audits spécifiques recherchent toutes les données ou métadonnées qui passaient auparavant inaperçues, telles que les données supprimées ou non contrôlées, mal utilisées, orphelines ou retraitées.
• L'ensemble du cycle de vie des données doit être soumis à l'examen minutieux de tous les services impliqués dans l'essai, tels que, sans toutefois s'y limiter, la gestion des données, la sécurité, la gestion des risques liés à la qualité et les statisticiens pour les problèmes de conformité dans les domaines de la gestion des données et du contrôle d'accès aux données.^4,8
• Incitations inutiles pour des résultats rapides ou des données provenant de essais de phase II à haut risque doivent être étroitement surveillés pour toute activité peu scrupuleuse.
• Une pondération doit être accordée aux données brutes, et non aux rapports récapitulatifs, et les résultats doivent faire l'objet d'un retour en arrière pour tout problème de conformité.

Conclusion

Pour éviter d'énormes répercussions financières et des pertes d'activité, les sociétés sponsors et les CRO doivent accorder suffisamment d'importance au maintien de l'intégrité des données à chaque étape de l'étude clinique afin de garantir leur exhaustivité, leur exactitude et leur cohérence.

Sources

1. Bauchner H, Fontanarosa Phil B, Flanagin A et al. Inconduite scientifique et revues médicales. 2018;320(19):1985-1987 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2708590

2. George SL et Buyse M. Fraude aux données dans les essais cliniques. Clin Investig (Londres). 2015; 5 (2): 161-173.

3. Michalek AM, Hutson AD, Wicher CP et al. Les coûts et les conséquences sous-estimées de l'inconduite en recherche : une étude de cas. PLoS Med. 2018;7(8):e1000318. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000318

4. Rutherford M. ICH E6(R2) et intégrité des données : quatre principes clés. Chercheur clinicien. 2018 April;32(4):doi:10.14524/CR-18-4021. https://acrpnet.org/2018/04/17/ich-e6r2-data-integrity-four-key-principles/

5. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/an-analysis-of-fda-fy-drug-gmp-warning-letters-0003 Consulté le 26 avril 2019

6. Moody LE et McMillan S. Maintien de l'intégrité des données dans les essais cliniques randomisés. Nur Rés. 2002 Mar-Apr;51(2):129-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11984384

7. http://firstclinical.com/fda-gcp/?show=MonitoringvAuditing&search=compliance&type=&page=1 Consulté le 26 avril 2019

8. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-good-clinical-practice-compliance-relation-trial-master-file-paper/electronic-content-management-archiving-audit-inspection-clinical-trials_en.pdf Consulté le 26 avril 2019

9. Fleming TR, Sharples K, McCall J et al. Maintenir la confidentialité des données provisoires pour améliorer l’intégrité et la crédibilité des essais. Essais cliniques. 2008;5(2):157-67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2703711/

10. Ellenberg SS. Protéger les participants aux essais cliniques et protéger l’intégrité des données : relevons-nous les défis ? PLoS Med. Juin 2012;9(6):e1001234.

11. https://www.thefdagroup.com/thefdgroup-blog/conducting-data-integrity-audits-a-quick-guide Consulté le 26 avril 2019.

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