INTRODUCCIÓN

En nuestro último blog sobre protocolos maestros, discutimos la definición de protocolo maestro, los tipos y ventajas de usar el protocolo maestro en ensayos clínicos. En el artículo de hoy, nos gustaría presentarles los parámetros que se tienen en cuenta al diseñar un protocolo maestro para oncología. medicamentos y biológicos. Durante la elaboración de protocolos maestros se tienen en cuenta diferentes parámetros como:

• Consideraciones de diseño específicas
• Consideraciones sobre el desarrollo de biomarcadores
• Consideraciones estadísticas
• Consideraciones de seguridad
• Consideraciones reglamentarias

CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS DE DISEÑO EN PROTOCOLOS MAESTROS

1. Uso de un único brazo de control común

La FDA recomienda el uso de un único grupo de control con la clasificación de órganos del sistema (SOC) actual mientras se desarrolla un protocolo maestro en el que se evalúan múltiples medicamentos en una sola enfermedad. El SOC para la población objetivo se puede cambiar durante la realización del ensayo si hay una aprobación de un nuevo medicamento o evidencia científica que hace que no sea ético aleatorizar a los pacientes basándose en el SOC anterior. Durante tal situación, la FDA recomienda al patrocinador suspender la inscripción de pacientes hasta que el protocolo, el SAP y el documento de consentimiento informado del protocolo se modifiquen para incluir el nuevo SOC como control.

2. Nueva combinación de dos o más fármacos en investigación

Al redactar un protocolo maestro en el que intervienen dos o más medicamentos en investigación como un producto combinado, el patrocinador debe resumir lo siguiente.

• Seguridad del producto combinado.
• Farmacología del producto combinado.
• Datos preliminares de eficacia para cada fármaco en investigación.
• Justificación del uso de los medicamentos como producto combinado.
• Evidencia de cualquier efecto sinérgico (si lo hubiera) de los dos o más fármacos en investigación cuando se administran en combinación.

La FDA recomienda encarecidamente que el patrocinador se asegure de identificar en todos los casos la dosis recomendada de fase II (RP2D) para cada fármaco que tenga actividad antitumoral.

3. Estudios con fármacos dirigidos a múltiples biomarcadores.

La FDA recomienda encarecidamente una discusión temprana sobre las estrategias de investigación de biomarcadores cuando el patrocinador planea utilizar uno o más biomarcadores para guiar la preferencia del paciente por los ensayos. Debe existir un plan definido para la asignación de pacientes elegibles. Los estudios de selección de pacientes deben verificarse analíticamente con parámetros bien definidos para protocolos maestros que involucren medicamentos dirigidos a múltiples biomarcadores.

4. Agregar y detener brazos de tratamiento

Antes de comenzar el ensayo, el patrocinador debe asegurarse de que el protocolo maestro y su correspondiente SAP identifiquen las condiciones que contribuirían a las adaptaciones, como la introducción de uno o más brazos experimentales al estudio, la reestimación del tamaño de la muestra en función del análisis intermedio. resultados, o suspender el brazo experimental sobre las reglas de la inutilidad.

5. Comité Independiente de Monitoreo de Datos (IDMC)

El protocolo maestro debe proporcionar los detalles del IDMC que participa en el seguimiento de los resultados de eficacia y los detalles del Comité Independiente de Evaluación de Seguridad (ISAC) que participa en el seguimiento de los resultados de seguridad. Sin embargo, el IDMC puede desempeñar funciones tanto de seguridad como de eficacia. Para comercializar un medicamento oncológico, si la base de la solicitud de comercialización implica uno o más subestudios, la FDA recomienda la inclusión de un comité de revisión radiológica independiente para realizar evaluaciones ciegas basadas en tumores.

CONSIDERACIONES PARA EL DESARROLLO DE BIOMARCADORES

            Los protocolos maestros que evalúan poblaciones definidas por biomarcadores deben explicar la justificación detrás del uso de ese biomarcador en particular. El patrocinador debe emplear pruebas de diagnóstico in vitro (DIV) que estén validadas analíticamente, establecer procedimientos para la adquisición y manipulación de muestras, y los planes de prueba y análisis, según corresponda. lo antes posible. Es posible que el patrocinador deba enviar los datos de validación analítica del IVD a la FDA (CDRH o CBER) para determinar si los resultados clínicos serán interpretables.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

Si un patrocinador introduce la aleatorización en el diseño de un ensayo general, la FDA recomienda que se utilice un brazo de control estándar siempre que sea posible. Se puede utilizar el método estadístico bayesiano u otros métodos para eliminar un brazo, modificar el tamaño de la muestra o implementar otras estrategias adaptativas. en la preparación de protocolos maestros. El SAP debe incluir detalles sobre la implementación de métodos bayesianos u otros métodos como se describe en la guía de la FDA para la industria. Ensayos clínicos de diseño adaptativo para medicamentos y productos biológicos y la orientación sobre estrategias de enriquecimiento para ensayos clínicos para respaldar la aprobación de medicamentos y productos biológicos humanos. Las consideraciones estadísticas para los protocolos maestros se pueden diseñar estrategias de cuatro maneras diferentes:

1. Diseño de estimación de actividad no aleatorio
2. Diseños aleatorios
3. Protocolos maestros que emplean diseño adaptativo/bayesiano
4. Protocolos maestros con subgrupos definidos por biomarcadores

CONSIDERACIONES DE SEGURIDAD

El patrocinador debe implementar un equipo estructurado de ISAC o IDMC para evaluar la seguridad y la eficacia de todos los protocolos maestros. La constitución de este comité y la definición de sus responsabilidades deben estar bien definidas en el IND. Un patrocinador no debe comenzar un ensayo clínico hasta que un IRB o IEC haya revisado y aprobado el protocolo maestro. La FDA fomenta el uso de un IRB central para promover el análisis IRB de protocolos maestros. El patrocinador debe realizar una revisión de seguridad de los protocolos maestros con mayor regularidad que anualmente y proporcionar los detalles al investigador. Si el protocolo maestro contiene propuestas para incluir pacientes pediátricos en el estudio, la FDA recomienda que el IRB incluya un experto en oncología en su equipo que tiene experiencia en los criterios regulatorios para la inscripción de pacientes pediátricos en investigaciones clínicas, incluida la aprobación y el consentimiento de los padres. El documento de consentimiento informado debe enviarse al IRB para su revisión.

CONSIDERACIONES REGULATORIAS ADICIONALES

Cada protocolo maestro debe presentarse como un nuevo IND a la FDA. Esto se hace para evitar errores de comunicación debido a la sofisticación de los protocolos maestros que pueden obstaculizar la seguridad del paciente. Si el patrocinador está realizando un ensayo clínico sobre más de una indicación de medicamentos oncológicos o biológicos, el IND debe enviarse a la Oficina de Hematología y Productos de Oncología en el CDER o CBER para su aprobación.

REFERENCIA

Protocolos maestros: estrategias eficientes de diseño de ensayos clínicos para acelerar el desarrollo de fármacos y productos biológicos oncológicos, orientación para la industria, Borrador de orientación. Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU., Administración de Alimentos y Medicamentos, septiembre de 2018.